Παραδείγματα δράσης διαφόρων ομάδων φαρμάκων: 4. Μηχανισμοί δράσης αντιελκωτικών φαρμάκων - Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Τα αντιελκωτικά φάρμακα δρουν εξωκυτταρικά, ενδοκυτταρικά επί της κυτταρικής μεμβράνης, με υποδοχείς ή όχι, και άρα αποτελούν μία ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα κατηγορία για την κατανόηση των τύπων των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων.

Δύο συστήματα βρίσκονται σε διαρκή αντιπαλότητα στο στόμαχο, το σύστημα που ελέγχει την γαστρική έκκριση και παράγει το HCl οξύ και την πεψίνη και το σύστημα του γαστρικού βλεννογόνου, με την παραγωγή της γαστρικής βλέννας, των διττανθρακικών μορίων κ.ά. Σκοπός του στομάχου είναι να πέψει τις τροφές χωρίς να αυτοπεφθεί. Διαταραχές της ισορροπίας των δύο συστημάτων θα έχουν σαν αποτέλεσμα την προσβολή του γαστρικού βλεννογόνου από το HCl οξύ και την πεψίνη και τη δημιουργία μικρής ή μεγάλης εξέλκωσης. Αν η εξέλκωση βρίσκεται στο στομάχι ονομάζεται γαστρικό έλκος, αν βρίσκεται στο ανώτερο τμήμα του εντέρου το δωδεκαδάκτυλο, δωδεκαδακτυλικό έλκος. Ο όρος πεπτικό έλκος καλύπτει και τις δύο περιοχές. Τα συνήθη συμπτώματα του έλκους είναι ο πόνος στην περιοχή του στομάχου (πόνος πείνας), η τάση προς έμετο και ο έμετος, η απώλεια όρεξης και βάρους. Οι συνήθεις επιπλοκές είναι η γαστρορραγία, όταν το έλκος προχωρήσει στο τοίχωμα του στομάχου και διαβρώσει κάποιο αγγείο και η διάτρηση, όταν το έλκος διαπεράσει το τοίχωμα του στομάχου. Στην τελευταία περίπτωση μικρόβια από τον αυλό του εντέρου εισέρχονται στο άσηπτο περιβάλλον του περιτοναίου και προκαλούν περιτονίτιδα.

Ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες που μπορούν να διαταράξουν την ισορροπία υπερ των γαστρικών υγρών είναι: α) η χρόνια χρήση οινοπνεύματος, β) το κάπνισμα, γ) η χρήση φαρμάκων όπως τα ΜΣΑΦ (ασπιρίνη κ.ά.), δ) το stress, ε) διάφορες τοξικές τροφές (τηγανητά, πικάντικα κ.ά.), στ) η χρόνια λοίμωξη από πυλωρικό ελικοβακτηρίδιο (helicobacter) και ζ) άλλα (π.χ. μηχανική βλάβη). Όλοι αυτοί οι παράγοντες δημιουργούν συνθήκες υπερχλωρυδρίας ή αδυναμίας του βλεννογόνου να αντιδράσει φυσιολογικά και η κάθε μία από αυτές αντιμετωπίζεται αφ’ ενός με την απάλειψη του υπεύθυνου ερεθισμού, αφ’ ετέρου με την χορήγηση αντιελκωτικών φαρμάκων.

Μέχρι σήμερα κανένα από τα φάρμακα που έχουμε στη διάθεσή μας δεν άλλαξε την φυσική ιστορία της ελκωτικής νόσου αλλά όλα σχεδόν έχουν την δυνατότητα να μειώνουν τον πόνο, να θεραπεύουν τα έλκη, να μειώνουν τις υποτροπές και τέλος να μειώνουν και τις επιπλοκές.

Τα αντιελκωτικά φάρμακα μπορούν να χωρισθούν σε τέσσερις κατηγορίες: α) τα αντιόξινα, β) αυτά που μειώνουν την γαστρική έκκριση, γ) αυτά που επικαλύπτουν τον γαστρικό βλεννογόνο και δ) τα αντιβακτηριδιακά

Αντιόξινα

Αποτελούν ιστορικά φάρμακα και ήταν τα πρώτα που χρησιμοποιήθηκαν, αλλά εξακολουθούν να διατηρούν για πολλούς ειδικούς ακόμη την θεραπευτική τους αξία. Ο μηχανισμός δράσης τους είναι εξωκυτταρικός. Αποτελούν τα περισσότερα υδροξείδια του μαγνησίου ή/και του αργιλίου και με απλή χημική αντίδραση εξουδετερώνουν το HCl του στομάχου. Μερικοί πιστεύουν ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορούν να διεγείρουν κυτταροπροστατευτικούς μηχανισμούς, ιδιαίτερα αυτά που περιέχουν αργίλιο. Είναι καλά ανεκτά φάρμακα και εξακολουθούν να έχουν θέση στην θεραπευτική σε συνδυασμό με νεότερα.

Φάρμακα που μειώνουν την έκκριση HCl οξέος

1. Οι ανταγωνιστές των H2 υποδοχέων.

Είναι γνωστό ότι η ισταμίνη για να δράσει στα κύτταρα έχει δύο υποδοχείς, τον Η1 που βρίσκεται στα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα και η διέγερσή του προκαλεί τα φλεγμονώδη φαινόμενα της αλλεργικής αντίδρασης και τον Η2 υποδοχέα των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου που η διέγερσή του προκαλεί αύξηση της παραγωγής HCl οξέος. Οι Η2 ανταγωνιστές ανταγωνίζονται την ισταμίνη στην κατάληψη του υποδοχέα στα τοιχωματικά κύτταρα και προκαλούν μείωση της σύνθεσης HCl οξέος αλλά και την αναισθησία του συγκεκριμμένου υποδοχέα στις διεγερτικές δυνατότητες της γαστρίνης και της ακετυλχολίνης. Για τους φαρμακολόγους τα φάρμακα αυτά είναι ανάστροφοι αγωνιστές (inverse agonists) και όχι ανταγωνιστές. Όταν ενωθούν με το υποδοχέα προκαλούν την αντίθετη ακριβώς ενέργεια, ενώ οι ανταγωνιστές αποκλείουν Μία ενέργεια. Οι Η2 υποδοχείς αποτέλεσαν πραγματική επανάσταση στη θεραπευτική του έλκους του στομάχου μετά τη διαπίστωση ότι έχουν την δυνατότητα να θεραπεύουν το 80% των ασθενών. Κάποιες διαφορές στη χημική σύνθεση του πρώτου που κυκλοφόρησε, της σιμετιδίνης (Tagamet), έδωσαν γένεση στους νεότερους, την ρανιτιδίνη (Zantac), την φαμοτιδίνη κ.ά. Οι νεότεροι Η2 αναστολείς είναι αρκετές φορές ισχυρότεροι από τους αρχικούς και παρουσιάζουν λιγότερα προβλήματα αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα.

2. Αναστολείς της λειτουργίας της αντλίας πρωτονίων

Τα φάρμακα αυτά δρουν αναστέλλοντας ειδικά την H+/K+ATPase (αντλία πρωτονίων) στα τοιχωματικά κύτταρα καταστέλλοντας έτσι κάθε τύπου διέγερση προς γαστρική έκκριση. H H+/K+ATPase είναι ένα ένζυμο εξαρτώμενο από το μαγνήσιο, το οποίο ανταλλάσσει ένα πρωτόνιο που παράγεται μέσα στο κύτταρο με ένα ιόν καλίου από το γαστρικό περιεχόμενο. Το ένζυμο αυτό βρίσκεται στο παχύ έντερο, στο νεφρό και αλλού αλλά η κύρια δράση του είναι στα κύτταρα του στομάχου. Η δράση αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της οξύτητας του γαστρικού περιεχομένου. Σε μη εκκριτική φάση το ένζυμο βρίσκεται σε κυστίδια μέσα στο κυτταρόπλασμα των τοιχωματικών κυττάρων. Μετά την λήψη τροφής διαμέσου των διεγερτών της γαστρικής έκκρισης, όπως είναι η ακετυλχολίνη, η γαστρίνη και η ισταμίνη, διεγείρεται, μεταφέρεται και καθηλώνεται στην κυτταρική μεμβράνη με ένα τμήμα του μέσα στο κύτταρο και ένα τμήμα που έρχεται σε επαφή με το γαστρικό περιεχόμενο που περιέχει και το κάλιο. Η απαραίτητη ενέργεια για να ξεκινήσει η παραγωγή πρωτονίων παρέχεται από την υδρόλυση του ΑΤΡ που πραγματοποιείται από τα μιτοχόνδρια. Όλοι οι διεγέρτες της αντλίας πρωτονίων που προαναφέραμε χρησιμοποιούν ενδοκυττάριους μεταβιβαστές όπως είναι η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cyclic AMP), πρωτεϊνικές κινάσες και τα ιόντα ασβεστίου, καλίου και χλωρίου. Η αντλία πρωτονίων hydrogen potassium adenosine triphosphate (H+K+ATPase), ανταλλάσσει ένα ιόν καλίου από το υγρό του αυλού του στομάχου με ένα ιόν H+ από το κυτταρόπλασμα. Τα ενδοκυτταρικά ιόντα υδρογόνου (Η+) που χρησιμοποιεί το ένζυμο προκύπτουν από τον μεταβολισμό του κυττάρου από την διάσπαση του H2O σε Η+ και ΟΗ-. Το τελευταίο μαζί με το CO2 δημιουργεί HCO3. Έτσι για κάθε ιόν H+ που εκκρίνεται στον αυλό παράγεται και ένα διττανθρακικό (HCO3) στο κύτταρο. Τα διττανθρακικά αυτά ανταλλάσονται με ιόντα Cl τα οποία απεκκρίνονται στον αυλό και μαζί με τα ιόντα Η+ δημιουργούν το ΗCl οξύ. Η αναστολείς του ενζύμου της H+K+ATPase, της αντλίας πρωτονίων δηλαδή, είναι τα αποτελεσματικότερα φάρμακα τόσο για το έλκος του στομάχου όσο και του δωδεκαδακτύλου. Κύριος αντιπρόσωπός τους είναι η ομεπραζόλη (Losec)

Αντιχολινεργικά φάρμακα

Παλαιότερα τα αντιχολινεργικά φάρμακα αποτελούσαν μαζί με τα αντιόξινα την βασική και μόνη θεραπεία για το πεπτικό έλκος. Δρουν αναστέλλοντας τους Μ1 και Μ2 μουσκαρινικούς υποδοχείς καταργώντας την δράση της ακετυλχολίνης της βασικής ουσίας του παρασυμπαθητικού (αντιχολινεργική δράση). Ο Μ1 υποδοχέας βρίσκεται στα μεταγαγγλιακά κύτταρα, ενώ ο Μ2 στα τοιχωματικά. Κλασικά αντιχολινεργικά φάρμακα, η ατροπίνη και η προπανθελίνη (Antrenyl) καταργήθηκαν σαν αντιελκωτικά φάρμακα μετά την εμφάνιση των νεοτέρων διότι προκαλούσαν πολλές παρενέργειες

Προσταγλανδίνες

Οι συνθετικές προσταγλανδίνες έχουν την δυνατότητα, αναστέλλοντας την σύνθεση του κυκλικού AMP να προκαλούν καταστολή της παραγωγής HCl από τα τοιχωματικά κύτταρα. Ακόμη φαίνεται ότι δρώντας σε άλλες κυτταρικές λειτουργίες αυξάνουν την παραγωγή προστατευτικής βλέννας και διττανθρακικών, βελτιώνουν την αιματική μικροκυκλοφορία στον βλεννογόνο του στομάχου, ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό των τοιχωματικών κυττάρων βελτιώνοντας την επούλωση των ελκών και έχουν και άλλες ευεργετικές επιδράσεις για την ενίσχυση της προστασίας του γαστρικού βλεννογόνου. Η μισοπροστόλη (Cytotec), ένα συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1, αποδείχθηκε ότι έχει αντιελκωτικές ικανότητες παρόμοιες με αυτές των Η2 αναστολέων

Φάρμακα που επικαλύπτουν τον βλεννογόνο του στομάχου

Τα φάρμακα αυτά παρεμβαίνουν μεταξύ του γαστρικού υγρού και του βλεννογόνου εμποδίζοντας το HCl και την πεψίνη να δράσουν βλαπτικά. Ένα από αυτά είναι και η σουκραλφάτη, η οποία είναι άλας του αργιλίου και της σουκρόζης. Στο όξινο περιβάλλον του στομάχου πολυμερίζεται και δημιουργείται Μία κρεμώδης ιξώδης ουσία, η δραστική μορφή της σουκραλφάτης. Επειδή είναι αρνητικά φορτισμένη, έλκεται από τις θετικά φορτισμένες επιφανειακές πρωτεΐνες της βάσης του έλκους και προσκολλάται επάνω τους. Έτσι προφυλλάσει το έλκος από τη συνεχή βλαπτική επίδραση του HClκαι της πεψίνης και οδηγεί σε ταχύτερη ίασή του. Επίσης, ως επικαλυπτικές ουσίες έχουν δοκιμαστεί και οι ενώσεις βισμουθίου με άγνωστο όμως μηχανισμό.

Αντιβακτηριδιακά φάρμακα

Βακτηρίδια όπως το πυλωρικό ελικοβακτηρίδιο έχουν ενοχοποιηθεί ότι αποτελούν το αίτιο της χρόνιας γαστρίτιδας και υπάρχουν ενδείξεις ότι η παρουσία τους στην περιοχή του έλκους εμποδίζουν την επούλωσή του. Η καταπολέμηση τους με χρόνια χορήγηση αντιβιοτικών αποτελεί πλέον κλασική θεραπευτική μέθοδος των χρόνιων ελκών.