Το νευρικό σύστημα, οι μηχανισμοί και η θεραπεία του πόνου - Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Το νευρικό σύστημα αποτελεί για πολλούς το περισσότερο εξελιγμένο σύστημα του ανθρώπου. Σκοπός του είναι να συγκεντρώνει πληροφορίες από το περιβάλλον και από τον οργανισμό και να αντιδρά ανάλογα σε αυτές. Αποτελείται από δύο τμήματα, το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) που περιλαμβάνει τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό (ΝΜ) και το Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (ΠΝΣ) που το αποτελούν το αυτόνομο νευρικό σύστημα και τα περιφερικά νεύρα.

Το νευρικό κύτταρο

Το νευρικό κύτταρο ή νευρώνας αποτελείται από α) το κυτταρικό σώμα, με τον πυρήνα και το κυτταρόπλασμα, β) τους δενδρίτες διαμέσου των οποίων  εισέρχονται οι πληροφορίες στο κύτταρο και γ) τον νευράξονα από τον οποίο εξέρχονται οι πληροφορίες από το κύτταρο.
Οι δενδρίτες ομοιάζουν με τα κλαδιά ενός δένδρου και σε κάθε νευρικό κύτταρο μπορεί να υπάρχουν από εκατοντάδες έως εκατοντάδες χιλιάδες.
Ο νευράξονας σε κάθε κύτταρο είναι ένας και μπορεί να τον παρομοιάσουμε σχηματικά σαν μια λεωφόρο σημάτων που στην μία άκρη της εισέρχονται τα σήματα που παράγονται στον πυρήνα και το κυτταρόπλασμα του νευρικού κυττάρου και στην άλλη άκρη υπάρχουν πολλές και διαφορετικές διακλαδώσεις που καταλήγουν σε πολλά άλλα παραπλήσια νευρικά κύτταρα. Η ταχύτητα των μηνυμάτων εξαρτάται από το εάν ένας νευράξονας είναι επικαλυμμένος ή όχι από μυελίνη. Η μυελίνη είναι μια λιπώδης ουσία που παράγεται από τα γλοιακά κύτταρα (glial cells) και περιβάλλει τον νευράξονα. Οι επικαλυμμένοι νευράξονες (εμμύελες ίνες) αποτελούν οδό μηνυμάτων ταχύτερης κυκλοφορίας (5-25 m/sec). Τα γλοιακά κύτταρα παρέχουν ακόμη τροφή και οξυγόνο στα νεύρα, τα διατηρούν στη θέση τους και είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνσή τους όταν αυτά νεκρωθούν.
Τα νευρικά κύτταρα όπως και τα άλλα κύτταρα του οργανισμού έχουν διαφορετικό ηλεκτρικό φορτίο στις δύο πλευρές της κυτταρικής τους μεμβράνης. Στο εσωτερικό του κυττάρου το ηλεκτρικό φορτίο είναι αρνητικό ενώ στην εξωτερικό περιβάλλον του κυττάρου κυριαρχούν τα θετικά φορτία.
Σε περιπτώσεις που τα νευρικά κύτταρα δέχονται κάποιο ερέθισμα στις δενδριτικές απολήξεις τους, πχ  αύξηση της θερμοκρασίας, τότε οι ειδικοί υποδοχείς που φέρουν, διεγείρονται και ανοίγουν τους διαύλους νατρίου που υπάρχουν στην κυτταρική επιφάνεια του δενδρίτη. Τα θετικό ιόν νάτριο εισέρχεται ταχύτατα μέσα στο αρνητικά φορτισμένο εσωτερικό περιβάλλον του δενδρίτη και του αλλάζει στιγμιαία το ηλεκτρικό του δυναμικό, παράγοντας έτσι μια τοπική εκφόρτιση ή εκπόλωση η οποία εκφράζεται σαν δυναμικό ενέργειας. Το δυναμικό ενέργειας διατηρείται χιλιοστά του δευτερολέπτου και αφενός  η κυτταρική μεμβράνη του δενδρίτη επανέρχεται στην προηγούμενη κατάσταση (επαναπόλωση) με την αποβολή θετικά φορτισμένων ιόντων καλίου από το εσωτερικό της προς το εξωτερικό περιβάλλον διαμέσου ειδικών διαύλων, αφετέρου το δυναμικό ενέργειας ή καλύτερα η αίσθηση της θερμότητας, μεταδίδεται κατά μήκος του δενδρίτη προς το κέντρο του νευρικού κυττάρου. Εκεί υφίσταται ή όχι μεταβολή και μεταδίδεται στη συνέχεια ταχύτατα κατά μήκος του νευράξονα σε πολλά άλλα παραπλήσια κύτταρα.
Πολλοί μαζί νευρώνες, δημιουργούν δεμάτια νευρώνων και αποτελούν τα νεύρα.

Τα νωτιαία νεύρα

Τα νεύρα αποτελούνται από τους νευράξονες διαφόρων νευρώνων, οι οποίοι δημιουργούν διάφορες δέσμες ανάλογα με την λειτουργία τους και κάθε μία από αυτές περιβάλλεται από μια λεπτή μεμβράνη κολλαγόνου ιστού, το ενδονεύριο. Το νεύρο φέρει εξωτερικά μια μεμβράνη σκληρή που το απομονώνει από τους περιβάλλοντες ιστούς και ονομάζεται περινεύριο.
Η ταξινόμηση των περιφερικών νεύρων γίνεται με διάφορους τρόπους αλλά ανάλογα με τη δομή και τη λειτουργία τους, χωρίζονται σε 3 ομάδες:

α) Τα προσαγωγά νεύρα  (afferent nerves).
Περιέχουν σωματοαισθητικές ίνες. Το κυτταρικό τους σώμα ευρίσκεται στα νωτιαία γάγγλια των οπισθίων ριζών, οι δενδρίτες τους στην περιφέρεια (δέρμα, αρθρώσεις κλπ) και οι νευράξονές τους καταλήγουν από την οπίσθια ρίζα στο οπίσθιο κέρας του ΝΜ. Μεταφέρουν τα ερεθίσματα πόνου, θερμότητας, πίεσης κα από την περιφέρεια στον ΝΜ.

β) Τα απαγωγά νεύρα (efferent nerves)
Περιέχουν σωματοκινητικές ίνες. Η βάση τους είναι στα πρόσθια κέρατα του ΝΜ. Οι νευράξονες τους εξέρχονται με την πρόσθια ρίζα και καταλήγουν συνήθως στους γραμμωτούς μυς, όπου εξυπηρετούν την κινητικότητά τους.

γ) Τα μικτά νεύρα (mixtes nerves)
Περιέχουν αισθητικές και σωματοκινητικές ίνες.
Το περιφερικό νευρικό σύστημα χωρίζεται σε δύο λειτουργικά υποσυστήματα. Το σωματικό και το αυτόνομο νευρικό σύστημα.
Το αυτόνομο νευρικό σύστημα χωρίζεται στο συμπαθητικό και το παρασυμπαθητικό σύστημα.
Το συμπαθητικό σύστημα  έχει στόχο την αντιμετώπιση εξωτερικών προκλήσεων. Προκαλεί αγγειοσυστολή στο κυκλοφορικό σύστημα του εντέρου και του δέρματος, έτσι ώστε το αίμα να στραφεί και να αυξήσει την παροχή αίματος στην καρδιά και τον εγκέφαλο, τους μυς (έως 1200%) και τους πνεύμονες. Ακόμη προκαλεί βρογχοδιαστολή, ταχυκαρδία, αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αγγείων της καρδιάς και αύξηση της έντασης συστολής του καρδιακού μυός. Συσπά τους σφιγκτήρες του γαστρεντερικού συστήματος και σταματά την περισταλτικότητα του εντέρου. Ο κυριότερος νευροδιαβιβαστής εδώ είναι η αδρεναλίνη.
Το παρασυμπαθητικό σύστημα ρυθμίζει τη δράση της καρδιάς, του εντέρου και κάποιων ενδοκρινών αδένων. Προκαλεί τις ακριβώς αντίθετες δράσεις από το συμπαθητικό σύστημα και σκοπός του είναι η ηρεμία του νευρικού συστήματος και η πέψη των τροφών. Η δράση του στο γαστρεντερικό σύστημα εκδηλώνεται αρχικά σαν αγγειοδιαστολή των αγγείων του για να επιτευχθεί καλύτερος μεταβολισμός και στην συνέχεια σαν σιελόρροια, πέψη και αφόδευση. Στο αναπνευστικό προκαλεί ελαφρά βρογχοσυστολή. Με τους καρδιακούς κλάδους του πνευμονογαστρικού νεύρου επηρεάζει την καρδιά και προκαλεί βραδυκαρδία. Στο ουροποιογεννητικό συμμετέχει ενεργά στην διούρηση  και στην στύση ενώ στους οφθαλμούς προκαλεί μύση και  δακρύρροια. Ο κυριότερος νευροδιαβιβαστής είναι η ακετυλχολίνη.
Τα συμπαθητικά γάγγλια είναι συναθροίσεις νεύρων (είκοσι έως τριάντα χιλιάδες) με συμπαθητικές ίνες. Είναι παρατεταγμένα σε σειρά σαν αλυσίδα παράλληλα από τον ΝΜ και από τις δύο πλευρές του. Οι προγαγγλιακές ίνες συνδέουν την σύναψη του ΝΜ με το αντίστοιχο γάγγλιο, ενώ οι μεταγαγγλιακές το γάγγλιο με το όργανο δράσης. Τα παρασυμπαθητικά γάγγλια συνήθως καταλήγουν πάνω στα όργανα δράσης πλην αυτών που ευρίσκονται στη κεφαλή και τον αυχένα.

Οι συνάψεις

Η μετάδοση του ερεθίσματος μεταξύ των νευρικών κυττάρων δεν γίνεται με απλή επαφή, αλλά παρεμβαίνουν κάποιοι σχηματισμοί που ονομάζονται συνάψεις. Το τμήμα της σύναψης που φθάνει αρχικά το ερέθισμα λέγεται προσυναπτικό τμήμα, το τμήμα που θα μεταδοθεί το ερέθισμα στο επόμενο κύτταρο λέγεται μετασυναπτικό τμήμα και ο μεταξύ τους χώρος λέγεται συναπτική σχισμή.
Στη σύναψη φθάνει το ηλεκτρικό δυναμικό ενέργειας και προκαλεί την διάνοιξη κάποιων διαύλων ιόντων πχ διαύλων ασβεστίου. Το ασβέστιο εισέρχεται από το εξωτερικό περιβάλλον στο κύτταρο και διεγείρει τα μιτοχόνδρια για παραγωγή ενέργειας. Η επιπλέον ενέργεια προκαλεί τη διάνοιξη κυστιδίων που περιέχουν ουσίες που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές. Οι νευροδιαβιβατές εξέρχονται από το προσυναπτικό τμήμα της σύναψης, κυκλοφορούν στην συναπτική σχισμή και συνδέονται με τους αντίστοιχους υποδοχείς του μετασυναπτικού τμήματος. Η σύνδεση αυτή προκαλεί την διάνοιξη διαύλων θετικών ιόντων όπως νατρίου ή ασβεστίου που θα δημιουργήσουν εισερχόμενα στο κύτταρο μια νέα εκφόρτιση, παρόμοια με αυτή που ήδη περιγράψαμε προηγουμένως. Το νέο δυναμικό ενέργειας από την μετασυναπτικό τμήμα των δενδριτών του επόμενου κυττάρου θα καταλήξει στον νευράξονά του και από εκεί διαμέσου άλλων συνάψεων σε άλλα νευρικά κύτταρα. Ετσι μεταδίδεται στο παράδειγμά μας το νευρικό ερέθισμα της θερμότητας και από την περιφέρεια καταλήγει στον εγκέφαλο για να συνειδητοποιηθεί.
Οι συνάψεις είναι πολλών ειδών, οι πιο απλές είναι αυτές που περιγράψαμε και αφορούν την ένωση δύο νευρικών κυττάρων, αλλά συνάψεις υπάρχουν μεταξύ κυττάρων και αδένων ή νευρικών κυττάρων και άλλων κυττάρων όπως μυϊκών.

Νευροδιαβιβαστές

Οι νευροδιαβιβαστές είναι ουσίες (αμίνες, αμινοξέα, πεπτίδια κα) που παράγονται και αποθηκεύονται, συνήθως σε ειδικά κυστίδια, στο προσυναπτικό τμήμα της σύναψης. Κατά τη διάρκεια της μετάδοσης του ερεθίσματος το δυναμικό ενέργειας προκαλεί την έκκρισή τους ¨οπως ήδη περιγράψαμε) στην συναπτική σχισμή. Από εκεί προσλαμβάνονται από τους ειδικούς υποδοχείς τους στο μετασυναπτικό τμήμα της σύναψης. Ο ρόλος των νευροδιαβιβαστών είναι η μετάδοση του ερεθίσματος, για το οποίο είναι υπεύθυνοι, από τον έναν νευρώνα στον επόμενο ή τους επόμενους.
Οι νευροδιαβιβαστές είναι αμινοξέα, μονοαμίνες, ιόντα, αέρια και άλλες ουσίες. Ο νευροδιαβιβαστής που απαντάται στο 90% των συνάψεων του εγκεφάλου είναι το γλουταμικό αμινοξύ (glutamate), ενώ στο 90% των υπολοίπων κυριαρχεί το GABA (γ-aminobutyric acid). Το μεν γλουταμικό είναι παρόν στις διεγερτικές συνάψεις, ενώ αντίθετα το GABA  στις κατασταλτικές συνάψεις του εγκεφάλου. Aνάλογη δράση με το GABA έχει το αμινοξύ γλυκίνη στον νωτιαίο μυελό (ΝΜ).
Η διάρκεια δράσης των νευροδιαβιβαστών στη σύναψη  ελέγχεται με δύο τρόπους: α) με την εξουδετέρωσή τους από τα αντίστοιχα ένζυμα της συναπτικής σχισμής και β) με την επαναπρόσληψή τους στα ειδικά κυστίδια του προσυναπτικού τμήματος. Εάν κάποια ουσία ή φάρμακο αναστείλει κάποιον από τους δύο τρόπους τότε η δράση τους είναι διαρκής και έντονη. Η ντοπαμίνη πχ είναι ένας νευροδιαβιβαστής που ελέγχει μεταξύ άλλων και την ευχάριστη διάθεση του ανθρώπου. Εάν χορηγήσουμε κοκαίνη, μια ουσία που παρεμποδίζει την επαναπρόσληψή της, τότε η αύξηση της ντοπαμίνης στην συναπτική σχισμή και η συνεχής σύνδεσή της με τους υποδοχείς, θα έχει σαν αποτέλεσμα την έντονη και διαρκή ευχάριστη διάθεση που προκαλεί το ναρκωτικό. Η ντοπαμίνη ακόμη ελέγχει την κινητικότητα και τον συντονισμό του μυϊκού συστήματος του ανθρώπου. Μείωση της παραγωγής της στα υπεύθυνα για την κινητικότητα του μυικού συστήματος κέντρα του εγκεφάλου (μέλαινα ουσία) έχει σαν αποτέλεσμα τον αποσυντονισμό τους και την εμφάνιση της νόσου του Parkinson που εκδηλώνεται με τρόμο και βραδυκινησία. Μια από τις θεραπείες που χορηγούνται στη νόσο είναι και οι αναστολείς της ΜΑΟ (μονοαμινοξυδάση). Η ΜΑΟ είναι το υπεύθυνο ένζυμο για την αποδόμηση της ντοπαμίνης στη συναπτική σχισμή. Η αναστολή της αποδόμησης της ντοπαμίνης από το φάρμακο έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της στις συνάψεις και τη βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου.
Αλλοι σημαντικοί νευροδιαβιβαστές είναι:
α) Η ακετυλχολίνη. Η βασική ουσία του παρασυμπαθητικού συστήματος αλλά και αυτή που χρησιμοποιείται για την μετάδοση της κίνησης στο μυικό σύστημα. Η εξουδετέρωσή της από το δηλητήριο κουράριο οδηγεί σε πλήρη παράλυση.
β) Η σεροτονίνη (5-υδροξυτρυπταμίνη). Το 90% της σεροτονίνης του οργανισμού ευρίσκεται αποθηκευμένο στα κύτταρα του εντέρου και όταν εκλυθεί αυξάνει τις περισταλτικές κινήσεις του εντέρου που οδηγούν σε αφόδευση. Το υπόλοιπο εκκρίνεται από διάφορα κέντρα του εγκεφάλου (υποθάλαμος) και ρυθμίζει μαζί με άλλους νευροδιαβιβαστές την διάθεση, την όρεξη, τον ύπνο, την μνήμη και την μάθηση. Εκλύεται ακόμη και διαμορφώνει μια ευχάριστη διάθεση όταν εκτεθούμε στον ήλιο, όταν τρώμε σοκολάτα ή όταν λαμβάνουμε το ναρκωτικό «έκσταση».
Η συμμετοχή της στην αναστολή του πόνου περιγράφεται στο κεφάλαιο   «Μηχανισμοί του πόνου». Η σεροτονίνη που κυκλοφορεί στο αίμα προσλαμβάνεται και αποθηκεύεται στα αιμοπετάλια.
γ) Η ουσία Ρ. Πρόκειται για πεπτίδιο που εκλύεται στις συνάψεις του ΝΜ και του εγκεφαλου  και είναι υπεύθυνο για την μετάδοση του πόνου. Είναι αυξημένο στις αρθρίτιδες, την ινομυαλγία και τις ημικρανίες.
δ) Η νοραδρεναλίνη. Είναι ο νευροδιαβιβαστής που εκλύεται σε καταστάσεις stress του ατόμου. Στοχός της είναι η αύξηση της παροχής οξυγόνου και σακχάρου (τροφής) στα κύτταρα που θα αντιμετωπίσουν το ερέθισμα. Είναι ο βασικός νευροδιαβιβαστής ου συμπαθητικού συστήματος.
Αλλοι νευροδιαβιβαστές είναι: η ισταμίνη, η μελατονίνη, η οξυτοκίνη, η νευροκινίνη, το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), η γαστρίνη και πολλές άλλες και καθημερινά ανακαλύπτονται περισσότερες.

Ο νωτιαίος μυελός και ο εγκέφαλος

Ο εγκέφαλος χωρίζεται ανατομικά σε 4 βασικές περιοχές: τα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια, την παρεγκεφαλίδα, το στέλεχος του εγκεφάλου και τον διάμεσο εγκέφαλο ή διεγκέφαλο.
Κάθε εγκεφαλικό ημισφαίριο αποτελείται από 4 ανατομικά τμήματα: τον μετωπιαίο λοβό, τον βρεγματικό λοβό, τον ινιακό λοβό και τον κροταφικό λοβό. Τα εγκεφαλικά ημισφαίρια καλύπτονται επιφανειακά από μια λεπτή γκρίζα στιβάδα νευρικών κυττάρων, πάχους περίπου 2-5 mm, που είναι η έδρα όλων των ανώτερων πνευματικών και διανοητικών λειτουργιών. Ο μετωπιαίος λοβός περιέχει τους πιο ευαίσθητους νευρώνες για την ντοπαμίνη, και είναι υπεύθυνος για την προσοχή, το ενδιαφέρον, τον προγραμματισμό, την απώτερη μνήμη και την οδήγηση. Ωριμάζει πλήρως στην ηλικία των 25 περίπου ετών. Χωρίζεται από τον βρεγματικό λοβό από μία περιοχή που ελέγχει την θεληματική κίνηση του ανθρώπου. Ο βρεγματικός λοβός καλύπει την αναγνώριση των αισθητηριακών πληροφοριών πχ τον πόνο, την αφή κλπ. και είναι υπεύθυνος για την αίσθηση του χώρου και τη ναυσιπλοϊα. Ο ινιακός λοβός είναι υπεύθυνος για την όραση ενώ ο κροταφικός λοβός καλύπτει την αναγνώριση και την αξιολόγηση των συναισθηματικών και ακουστικών πληροφοριών. Βλάβες της μιας πλευράς των εγκεφαλικών ημισφαιρίων εκδηλώνονται σαν διαταραχές της αντίθετης πλευράς του σώματος. Η παρεγκεφαλίδα συντονίζει όλες τις κινητικές λειτουργίες και είναι υπεύθυνη για την ισορροπία.
Ο διάμεσος εγκέφαλος ή διεγκέφαλος ευρίσκεται μεταξύ των δύο ημισφαιρίων, πάνω από το εγκεφαλικό στέλεχος και αποτελεί το κέντρο από το οποίο διέρχονται όλες οι πληροφορίες από την περιφέρεια προς τον εγκέφαλο αλλά και οι εντολές από τον εγκέφαλο προς στην περιφέρεια. Είναι ακόμη υπεύθυνος για τη ρύθμιση των σεξουαλικών ορμονών, της θερμοκρασίας του σώματος και της συμπεριφοράς. Αποτελείται ανατομικά από 3 βασικές περιοχές: τον θάλαμο, τον υποθάλαμο με την υπόφυση και το μεταιχμιακό σύστημα. Ο θάλαμος αποτελεί το κέντρο που ελέγχονται όλες οι πληροφορίες από την περιφέρεια, γίνεται η ταξινόμησή τους και στη συνέχεια αποστέλλονται στις ανάλογες περιοχές του εγκεφάλου. Ο υποθάλαμος μαζί με την υπόφυση  ελέγχουν τις αυτόνομες λειτουργίες του σώματος, την ρύθμιση των ορμονών, την θερμοκρασία του σώματος, την όρεξη για φαγητό και την συμπεριφορά. Το μεταιχμιακό σύστημα είναι υπεύθυνο για τις συναισθηματικές αντίδρασεις και την κοινωνική συμπεριφορά. Το εξωπυραμιδικό σύστημα είναι ένα σύνολο ανεξαρτήτων δομών λευκής και φαιάς ουσίας που συνδέονται μεταξύ τους και βοηθούν στο συντονισμό και την ομαλή κινητικότητα των διαφόρων μυών του σώματος.
Το εγκεφαλικό στέλεχος ευρίσκεται μεταξύ εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού.  Σε αυτό καταλήγουν σημαντικές οδοί που συνδέουν τον ΝΜ με τον εγκέφαλο όπως κινητική φλοιονωτιαία οδός, η νωτιοθαλαμική οδός υπεύθυνη για τον πόνο, την θερμοκρασία και άλλες. Αποτελεί το αισθητηριακό και κινητικό κέντρο των κρανιακών νεύρων ρυθμίζει σημαντικές λειτουργίες του οργανισμού όπως πχ ο ύπνος και τέλος παίζει σημαντικό ρόλο στη καρδιακή και αναπνευστική λειτουργία.
Ο ΝΜ αποτελεί συνέχεια του εγκεφαλικού στελέχους προς την σπονδυλική στήλη. Προστατεύεται από τους σπονδύλους και το μήκος του φθάνει περίπου μέχρι τον 2ο οσφυικό σπόνδυλο. Ο ΝΜ είναι η πρώτη στάση των περιφερικών ερεθισμάτων προς τον εγκέφαλο. Αλλες φορές επιτρέπει την μετάδοσή τους προς τα επάνω, άλλες φορές αντιδρά με αντανακλαστικά τόξα χωρίς να ενημερωθεί ο εγκέφαλος.
Τόσο ο εγκέφαλος όσο και ο ΝΜ περιβάλλονται από τρεις μεμβράνες, τις μήνιγγες, Η χοριοειδής μήνιγγα ευρίσκεται προς τα έσω και είναι σχεδόν προσκολλημένη στην επιφάνεια του εγκεφάλου και του ΝΜ. Η αραχνοειδής μήνιγγα ευρίσκεται προς τα έξω και τέλος ο εξωτερικός και ανελαστικός χιτώνας είναι η σκληρά μήνιγγα. Μεταξύ της χοριοειδούς και της υπαραχνοειδούς μήνιγγας ευρίσκεται ο υπαραχνοειδής χώρος που περιέχει το Εγκεφαλονωτιαίο Υγρό (ΕΝΥ). Το ΕΝΥ παράγεται από τα χοριοειδή πλέγματα περιβάλλει τον εγκέφαλο και τον ΝΜ, αποθηκεύεται σε 4 κοιλίες (δεξαμενές) μεταξύ των διαφόρων εγκεφαλικών δομών και χρησιμεύει για την μηχανική προστασία του ΚΝΣ από απότομες και έντονες εξωτερικές δυνάμεις αλλά και για την ανοσολογική  προστασία των νευρικών κυττάρων.
Το τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων που παρέχουν οξυγόνο και τροφή στα νευρικά κύτταρα έχει ειδική δομή. Επειδή καλύπτεται εξωτερικά από τις πυκνές  προσεκβολές των  νευρικών κυττάρων, που αποτελούνται βασικά από μυελίνη (γλοία), ουσία πυκνή και λιπόφιλο, οι συνηθισμένοι σε άλλα όργανα μικροί πόροι που επιτρέπουν την διέλευση μικρομοριακών υδρόφιλων ουσιών είναι ανύπαρκτοι. Το συμπαγές αυτό κυτταρικό τοίχωμα ονομάζεται αιματοεγκεφαλικός φραγμός και επιτρέπει την διέλευση με παθητική διάχυση μόνον ηλεκτρικά ουδέτερων και λιποδιαλυτών ουσιών και φαρμάκων προς τον διάμεσο μεταξύ των νευρικών κυττάρων χώρο. Ακόμη και η γλυκόζη, η βασική τροφή των νευρικών κυττάρων απαιτεί ειδικό μηχανισμό μεταφοράς για να διαβεί τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η ακεραιότητα του προστατευτικού αυτού φίλτρου του νευρικού συστήματος είναι απαραίτητη για την προφύλαξη του εγκεφάλου από εξωγενείς τοξικές ουσίες και φάρμακα.

Ο μηχανισμοί και η θεραπεία του πόνου 

Πόνος είναι μια δυσάρεστη αισθητική ή συναισθηματική εμπειρία που είναι αποτέλεσμα πραγματικής ή πιθανής βλάβης των ιστών ή περιγράφεται έτσι από τον ασθενή. Ο ορισμός αυτός προτάθηκε το 1994 από την Παγκόσμια Οργάνωση για τον Πόνο (IASP) και εξακολουθεί να ισχύει μέχρι και σήμερα.
Ο καθημερινός «φυσιολογικός»  πόνος, αυτός που αποτελεί προειδοποίηση για το άτομο για την αποφυγή κάποιου εξωγενούς ή ενδογενούς ερεθίσματος, είναι ο αλγαισθητικός πόνος. Ο πόνος αυτός είναι προστατευτικός και μπορεί να διαχωρισθεί στον οξύ πόνο, ο οποίος διαρκεί όσο διαρκεί και το ερέθισμα και στον παρατεταμένο πόνο, ο οποίος διαρκεί μέχρι να θεραπευθεί η βλάβη που προκάλεσε το ερέθισμα. Χαρακτηριστικός παρατεταμένος πόνος είναι ο φλεγμονώδης πόνος. Ένα εξωγενές ερέθισμα, ένας πχ τραυματισμός από κάποια βελόνα, προκαλεί μια βλάβη του δέρματος, των παρακείμενων ιστών και των τριχοειδών αγγείων. Η αντίδραση του οργανισμού στον τραυματισμό είναι η φλεγμονή, που χαρακτηρίζεται από τοπικό πόνο, ερυθρότητα, θερμότητα και οίδημα και οφείλεται στην τοπική έκλυση ουσιών όπως πχ προσταγλανδινών, κυτταροκινών, αγγειοκινητικών αμινών κα. Η έκλυση των ουσιών αυτών σκοπό έχει αρχικά την προειδοποίηση του οργανισμού για το πρόβλημα και τελικά την αποκατάσταση της βλάβης.
Ένα άλλο είδος πόνου είναι ο νευροπαθητικός πόνος. Αυτός προέρχεται από βλάβη του νευρικού συστήματος, περιφερικά ή κεντρικά και οφείλεται στη δυσλειτουργία όχι μόνο των υποδοχέων του πόνου αλλά και αυτών της αφής, της θερμοκρασίας και άλλων. Εάν η βλάβη θεραπευθεί τότε έχουμε παρατεταμένο πόνο εάν όχι τότε ομιλούμε για χρόνιο πόνο. Ο νευροπαθητικός πόνος στο 67% των περιπτώσεων είναι χρόνιος πόνος.
Χρόνιος πόνος είναι ο πόνος που συνεχίζεται παρόλο που η αρχική βλάβη έχει θεραπευθεί. Σε άλλους ορισμούς του χρόνιου πόνου έχει χρησιμοποιηθεί η χρονική διάρκεια, δηλαδή για να χαρακτηρισθεί κάποιος πόνος χρόνιος πρέπει να διαρκεί για άλλους πέραν των 3 μηνών για άλλους πέραν των 6 μηνών. Νομίζουμε ότι ο αρχικός ορισμός που προτείνουμε καλύπτει και αυτές τις περιπτώσεις. Στην καθημερινή κλινική πρακτική ο ασθενής που πάσχει από χρόνιο πόνο είναι αυτός που έχει επισκεφθεί ιατρούς πολλών και διαφόρων ειδικοτήτων, έχει πάρει πολλά και διάφορα φάρμακα, έχει υποστεί πολλές και δύσκολες εργαστηριακές εξετάσεις, έχει δοκιμάσει και τις μη κλασικές μεθόδους θεραπευτικής, όπως την βελονοθεραπεία, την ομοιοθεραπεία κα. και εξακολουθεί να πονά.
Ο ασθενής αυτός όμως για να χαρακτηρισθεί ότι πάσχει από νευροπαθητικό πόνο πρέπει να έχει και άλλα συνοδά συμπτώματα όπως α) δυσκολία στον ύπνο (60-70%), β) αίσθηση χρόνιας κόπωσης (50-60%), γ) υπνηλία (40-50%), δ) δυσκολία συγκέντρωσης (30-40%), ε) κατάθλιψη (30-40%), στ) άγχος (20-40%) και ζ) μειωμένη όρεξη (10-20%). Ακόμη θα πρέπει να εμφανίζει πλην του πόνου και α) αίσθημα αιμωδίας, καυσαλγίας ή ηλεκτρικής εκκένωσης και β) αλλοδυνία, υπεραλγησία. Τέλος τα συμπτώματα να επιτείνονται την νύκτα και να είναι ανθεκτικά στα συνήθη αναλγητικά.
Ένα άλλο πρόβλημα σχετικό με την συμπτωματολογία του νευροπαθητικού πόνου είναι η δυσκολία επικοινωνίας του ιατρού με την ασθενή. Πολλές φορές ο τελευταίος περιγράφει τον πόνο με διαφορετικούς όρους και ο γιατρός κατανοεί το πρόβλημα διαφορετικά, πχ ένας πόνος μπορεί να χαρακτηρισθεί κάψιμο, τρύπημα, κράμπα, ηλεκτρική εκκένωση, κόψιμο, μούδιασμα, τσίμπιμα, ροκάνισμα, σαν μαχαιριά, οξύς, αμβλύς, βύθιος, αιχμηρός κλπ. Κάθε ένα από αυτά τα συμπτώματα μπορεί για τον προσεκτικό ιατρό να αποτελεί και διαφορετική ασθένεια.
Ο επιπολασμός του νευροπαθητικού πόνου γενικά, στις μεγαλύτερες ευρωπαϊκές χώρες ανέρχεται μέχρι το 7,5% του πληθυσμού. Στις ΗΠΑ ο επιπολασμός σε εκατομμύρια κατοίκους και ανάλογα με τις παθήσεις που περιλαμβάνει ο όρος νευροπαθητικός πόνος είναι: α) Νευραλγία τριδύμου, πόνος από AIDs, πόνος από μέλος φάντασμα, σκλήρυνση κατά πλάκας (από 50. 000 έως 100. 000 για κάθε περίπτωση), β) καυσαλγία, πόνος από καρκίνο, πόνος από τραυματισμό της σπονδυλικής στήλης (από 100.000 έως 200.000 κατοίκους) γ) μεθερπητική νευραλγία, διαβητική νευροπάθεια (από 500.000 έως 600.000 κατοίκους), και δ) από χρόνια οσφυαλγία ( έως 2.100.000 κατοίκους).
Η θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου γίνεται σε ποσοστό 97% με συνταγογραφούμενα φάρμακα, τουλάχιστον στις αρχικές φάσεις, στα παρακάτω ποσοστά: α)  αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή, 41%, β) μη ναρκωτικά αναλγητικά 21%, γ) αντιεπιληπτικά, 13%, δ) ηρεμιστικά 9%, ε) τοπικά αναισθητικά, 6%, στ) οπιοειδή, 4%, ζ) αντικαταθλιπτικά, 4%, η) άλλα φάρμακα, 2%. Τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα δεν έχουν εγκεκριμένη ένδειξη για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου και δίδονται εμπειρικά.
Για να κατανοήσουμε πως δρουν όλα αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να αναλύσουμε σε αρκετό βάθος την φυσιολογία και την παθοφυσιολογία του πόνου νευροπαθητικού ή μη.
Η διαδικασία του πόνου από την περιφέρεια στον εγκέφαλο, εκτελείται με την εξής σειρά: 1) περιφερική βλάβη, 2) ενεργοποίηση του Περιφερικού Νευρικού Συστήματος (ΠΝΣ), 3) ενεργοποίηση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού, 4) μεταφορά του ερεθίσματος στον εγκέφαλο, 5) Συνειδητοποίηση του πόνου και τελικά 6) αντίδραση του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Η γένεση του πόνου στο ΠΝΣ

Υπεύθυνοι για την αντίληψη του πόνου είναι οι αλγοϋποδοχείς.  Πρόκειται για υποδοχείς που ευρίσκονται στις ελεύθερες απολήξεις των περιφερικών νεύρων στην περιφέρεια (σπλάχνα, μυς, δέρμα, αρθρώσεις κλπ). Χωρίζονται σε: 1)  Αδ ίνες , που είναι λεπτές και εμμύελες. Διαδίδουν το ερέθισμα ταχύτατα και ο πόνος που εκφράζουν είναι ένας πόνος εστιασμένος και οξύς 2) C ίνες, πρόκειται για αμύελες ίνες, που μεταδίδουν βραδύτερα τον πόνο και εκφράζουν ένα πόνο διάχυτο και βαθύ. Οι ίνες C είναι πολυπαραγοντικές μεταφέρουν θερμικά, χημικά και μηχανικά ερεθίσματα, ενεργοποιούνται και σε καταστάσεις φλεγμονής και ενισχύουν τον πόνο.
Στα άκρα των ινών αυτών ευρίσκονται πολλών ειδών υποδοχείς για τις ανάλογες ουσίες που παράγονται σε ένα τραύμα. Ο τραυματισμός και η επακόλουθη καταστροφή κυττάρων των ιστών εκβάλλει τις εσωτερικές κυτταροπλασματικές τους ουσίες στο τοπικό περιβάλλον όπου αναμιγνύονται με τις ουσίες του αίματος που προέρχεται από την ταυτόχρονη  ρήξη των τριχοειδών. Η ανάμειξη αυτή οδηγεί στην ενεργοποίηση πολλών συστημάτων άμυνας του οργανισμού από το σύστημα της πήξης, το σύστημα του συμπληρώματος, το σύστημα των αγγειοκινητικών ουσιών και πολλά άλλα. Η ενεργοποίηση των συστημάτων αυτών οδηγεί στην παραγωγή πολλών και διαφόρων ουσιών όπως προσταγλανδινών, ιντερλευκινών, αγγειοκινητικών ουσιών, ουσίας Ρ και πολλών άλλων. Οι ουσίες αυτές έχουν υποδοχείς στις απολήξεις των ελεύθερων νεύρων. Η σύνδεση των ουσιών αυτών με τους υποδοχείς τους ενεργοποιεί το σύστημα των πρωτεϊνικών κινασών Α+C εντός της νευρικής απόληξης. Η τελευταία φέρει στην μεμβράνη της κλειστούς διαύλους ιόντων Νατρίου. Η πρωτεϊνική κινάση ανοίγει τους διαύλους και Νάτριο από το θετικό ηλεκτρικά περιβάλλον εισέρχεται άμεσα στο αρνητικό ηλεκτρικά εσωτερικό κυτταρόπλασμα της νευρικής απόληξης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την αιφνίδια τοπική μεταβολή του ηλεκτρικού δυναμικού και τη δημιουργία μιας ηλεκτρικής εκφόρτισης  η οποία μεταδίδεται στη συνέχεια ταχύτατα, διαμέσου του γαγγλίου της ραχιαίας ρίζας, στο οπίσθιο κέρας του νωτιαίου μυελού και από εκεί στον εγκέφαλο. Το νωτιαίο γάγγλιο αποτελείται από μια συνάθροιση νεύρων που οι δενδρίτες τους καταλήγουν από την μία πλευρά στην περιφέρεια και δημιουργούν τις ελεύθερες νευρικές απολήξεις και από την άλλη οι νευράξινές τους στο οπίσθιο κέρας του  νωτιαίου μυελού όπου δημιουργούν τις συνάψεις.
Στην περίπτωση που κατά τη διάρκεια της βλάβης τραυματισθεί και κάποιο νεύρο. Τότε εκλύονται στο περιβάλλον δύο ακόμη ουσίες, η ουσία Ρ και το Gene Related Calcitonin Peptide (GRCP). H μεν ουσία Ρ επιδρά  στα μαστοκύτταρα του δέρματος τα οποία εκλύουν ισταμίνη και σεροτονίνη, που προκαλούν σαν αγγειοκινητικές αμίνες, αγγειοδιαστολή, οίδημα, πόνο και τα άλλα σημεία της φλεγμονής, το δε GRCP, επιδρά στο τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων και προκαλεί αγγειοδιαστολή, οίδημα αλλά και πόνο. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται σαν νευρογενής φλεγμονή.
Η ουσία Ρ έχει και έναν άλλο στόχο, συνδέεται με τον υποδοχέα TRPV1 (Transient Receptor Potencial Cation Channel). Πρόκειται για μια πρωτείνη που ελέγχει την είσοδο καναλιού κατιόντων στο τοίχωμα της μεμβράνης των νευρικών απολήξεων των ινών C. Το κατιόν που ελέγχει ο TRPV1 είναι το ασβέστιο. Κάθε φορά που η θερμοκρασία στο δέρμα υπερβεί τους 43 βαθμούς Κελσίου ερεθίζεται TRPV1 και ασβέστιο από το εξωκυτταρικό περιβάλλον εισέρχεται στο κύτταρο. Αυτή η διαφορά δυναμικού που δημιουργείται προκαλεί ηλεκτρική εκφόρτιση που θα κατευθυνθεί σαν ερέθισμα της θερμότητας στον εγκέφαλο. Ο TRPV1 ερεθίζεται και από άλλους ουσίες όπως είναι η capsaicin. Η σύνδεση της  με τον υποδοχέα προκαλεί έντονο αίσθημα θερμότητας στον εγκέφαλο για θερμοκρασίας κατώτερες των 370 C, ο οποίος σαν αντίδραση θα πρέπει να ρυθμίσει σε φυσιολογικά επίπεδα την θερμοκρασία του σώματος με την παραγωγή ιδρώτα. Επομένως στην νευρογενή φλεγμονή πλην των άλλων χαρακτηριστικών σημείων της φλεγμονής δηλαδή ερυθρότητα, θερμότητα, οίδημα, πόνο έχουμε και έντονο τοπικό κάψιμο.

Η γένεση του πόνου στον Νωτιαίο Μυελό (ΝΜ)

Οι νευρικές ίνες  από τα νωτιαία γάγγλια, εισέρχονται  στο οπίσθιο κέρας του ΝΜ δημιουργώντας έξη στιβάδες . Η δεύτερη στιβάδα ονομάζεται πηκτωματώδης και είναι αυτή στην οποία γίνεται η επεξεργασία των ερεθισμάτων του πόνου. Μια σύναψη αποτελείται από προσυναπτικό τμήμα και από το μετασυναπτικό τμήμα και ανάμεσά στα δύο αυτά τμήματα ευρίσκεται η συναπτική σχισμή.
Το προσυναπτικό τμήμα  περιέχει κυστίδια που φέρουν διάφορες ουσίες όπως ουσία Ρ, γλουταμικό, αδρεναλίνη, σεροτονίνη και πολλές άλλες. Οι ουσίες αυτές εκλύονται κατά περίπτωση στην συναπτική σχισμή και από εκεί συνδέονται με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς τους. Με αυτό τον τρόπο το προσυναπτικό ερέθισμα μεταδίδεται στο μετασυναπτικό τμήμα της σύναψης, Για να γίνει πιο κατανοητό ας χρησιμοποιήσουμε το παράδειγμα ενός ερεθίσματος πόνου.
Το ερέθισμα του πόνου φθάνει στο προσυναπτικό τμήμα της σύναψης σαν ηλεκτρικό ερέθισμα. Η ηλεκτρική εκφόρτιση που προκαλεί ανοίγει τους διαύλους του ασβεστίου και του επιτρέπει να εισέλθει στο προσυναπτικό τμήμα. Το ασβέστιο ενεργοποιεί τα μιτοχόνδρια τα οποία δημιουργούν και παρέχουν ενέργεια για τη διάνοιξη των κυστιδίων που περιέχουν ουσία Ρ και γλουταμικό. Η ουσία Ρ εξέρχεται με εξοκύττωση στην συναπτική σχισμή και από εκεί συνδέεται με τους υποδοχείς της νευροκινίνης 1 στο μετασυναπτικό τμήμα. Την ίδια ακριβώς οδό χρησιμοποιεί και το γλουταμικό αλλά αυτό συνδέεται με τους υποδοχείς nοn NMDA (N-methyl D-aspartate). Η σύνδεση της ουσίας και του γλουταμικού με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς τους προκαλεί την διάνοιξη των καναλιών του νατρίου στο μετασυναπτικό τμήμα της σύναψης. Η απότομη είσοδος Να προκαλεί ηλεκτρική εκφόρτιση η οποία όπως και στην περίπτωση του περιφερικού νευρικού συστήματος θα μεταφερθεί με τις νωτιοθαλαμικές οδούς του Νωτιαίου Μυελού  στον εγκέφαλο. Με αυτό τον τρόπο το αίσθημα του πόνου μεταφέρεται στον εγκέφαλο.

Η γένεση του πόνου στον εγκέφαλο

Το ερέθισμα του πόνου με την μορφή του ηλεκτρικού ερεθίσματος φθάνει στον υποθάλαμο και το μεταιχμιακό σύστημα του εγκεφάλου και από εκεί μεταφέρεται στην φαιά ουσία όπου γίνεται η συνειδητοποίηση του πόνου, αναγνωρίζεται το αίτιο και φυσικά υπάρχει και η συναισθηματική αντίδραση.
Αφού ο εγκέφαλος συνειδητοποιήσει τον πόνο θα πρέπει να αντιδράσει σε πολλά επίπεδα όπως πχ να κινητοποιήσει το μυϊκό σύστημα κάνοντας μια κίνηση αποφυγής ή να προσπαθήσει να μετριάσει την αντίδραση του πόνου, διότι αφού ενημερώθηκε δεν χρειάζεται να πονά έντονα, απαιτείται να γίνει δηλαδή μια τροποποίηση του ερεθίσματος. Πράγματι ο φλοιός του εγκεφάλου στέλνει σήματα στον μεσεγκέφαλο και από εκεί διαμέσου εγκεφαλονωτιαίων οδών το σήμα επανέρχεται στη νωτιαία σύναψη όπου γίνεται η τροποποίηση του πόνου. Η θεωρία της πύλης όπως ονομάσθηκε από τους Melzack και  Wall, υποστηρίζει ότι τα διάφορα ερεθίσματα υφίστανται τροποποίηση στο επίπεδο των συνάψεων του Νωτιαίου Μυελού και άλλα περνούν πιο εύκολα προς τον εγκέφαλο, άλλα αποκλείονται. Οι βασικές ουσίες που αποκλείουν τα ερεθίσματα είναι οι ενδορφίνες (ενδογενείς μορφίνες) και η νοραδρεναλίνη μαζί με την σεροτονίνη. Οι ενδορφίνες δρουν στον μ1 υποδοχέα της σύναψης και μάλλον αποκλείουν την είσοδο ασβεστίου στην σύναψη. Οσον αφορά τις νοραδρεναλίνη και σεροτονίνη, αυτές ευρίσκονται σε ειδικά κυστίδια στην προσυναπτική περιοχή τα οποία εκβάλλουν το περιεχόμενό τους στην συναπτική σχισμή. Ένα μέρος της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης συνδέεται με τους υποδοχείς τους στην μετασυναπτική περιοχή, ένα μέρος καταστρέφεται από τα ειδικά ένζυμα της συναπτικής σχισμής και ένα μέρος επαναπροσλαμβάνεται από ειδικούς υποδοχείς της προσυναπτικής περιοχής. Με αυτό τον τρόπο μειώνεται η ένταση του ερεθίσματος και φυσικά και η ένταση του πόνου.
Στην περίπτωση που το ερέθισμα από την περιφέρεια είναι συνεχές και έντονο, για μεγάλο χρονικό διάστημα, τότε η προσυναπτική περιοχή δέχεται έναν καταιγισμό ηλεκτρικών εκφορτίσεων με αποτέλεσμα το γλουταμικό να εκδιώκει το μαγνήσιο που καλύπτει τους NMDA  υποδοχείς και να ενώνεται με αυτούς. Η συνδεση του γλουταμικού με αυτούς τους υποδοχείς στην μετασυναπτική περιοχή έχει σαν αποτέλεσμα εκτός της εισόδου νατρίου να εισέρχονται και μεγάλα ποσά ασβεστίου που υπερερεθίζουν την περιοχή και δημιουργούν πολλαπλασιασμό των NMDA υποδοχέων, την αύξηση της παραγωγής γλουταμικού και ουσίας Ρ. Υπάρχει δηλαδή μια υπερδιεγερσιμότητα της περιοχής που ονομάζεται διεθνώς wind up. Κατά τη διάρκεια του wind up, τα ερεθίσματα επεκτείνονται και σε παραπλεύρους νευρώνες (υπεραλγησία), αλλά και σε νευρώνες άσχετους με τον πόνο (αλλοδυνία). Μειώνεται η ευαισθησία των υποδοχέων των ενδορφινών αλλά και των υποδοχέων της νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης και αναπτύσσεται αντοχή. Αυξάνεται η τοπική παραγωγή προσταγλανδινών και δημιουργείται νευρογενής φλεγμονή και τέλος επεκτείνεται το ερέθισμα και σε άλλα δερμοτόμια και ο ασθενής πονά  και σε περιοχές του σώματος παράπλευρες με αυτήν της αρχικής βλάβης.
Η υπερδιεγερσιμότητα διαρκεί μέχρι να θεραπευθεί η αρχική βλάβη, εάν δεν θεραπευθεί ο πόνος γίνεται χρόνιος. Στην περίπτωση του χρόνιου πόνου ο οργανισμός στην αρχή διαμορφώνει νέες συνάψεις (modulation) σε μια προσπάθεια να λύσει το πρόβλημα, αλλά όταν αυτό δεν επαρκεί τότε η συνεχής υπερδιεγερσιμότητα προκαλεί τροποποίηση (modification) των συνάψεων με αύξηση της απόπτωσης (θανάτου) των νευρικών κυττάρων, απώλεια συνάψεων  και μεταβολής της λειτουργίας των συνάψεων (σωματικές συνάψεις μετατρέπονται σε συμπαθητικές).
Η χρονιότητα του πόνου προκαλεί μεταβολή της λειτουργίας και της δομής του νευρικού συστήματος, διότι το τελευταίο διαθέτει ευπλαστότητα (plasticity), την δυνατότητα δηλαδή να αλλάζει δομή, χημική σύσταση και λειτουργία.
Όταν συμβεί η τροποποίηση των συνάψεων τότε ο πόνος είναι χρόνιος και δεν αποτελεί σύμπτωμα αλλά ξεχωριστή νόσο. Ίσως και αυτή να είναι η παθοφυσιολογική έκφραση του χρόνιου νευροπαθητικού πόνου.

H θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου  θεωρείται ιδιαίτερα δύσκολη, διότι σύμφωνα με την παθοφυσιολογία του που περιγράψαμε προηγούμενα, τα φάρμακα πρέπει να στοχεύουν και στην περιφέρεια, εκεί που δημιουργείται η βλάβη και στις συνάψεις του  νωτιαίου μυελού, εκεί που εφαρμόζεται η θεωρία της πύλης και στον εγκέφαλο, διότι το ψυχολογικό υπόβαθρο στον χρόνιο πόνο είναι εξαιρετικά σημαντικό. Θα πρέπει να τονίσουμε ότι μόνο λίγα φάρμακα έχουν πάρει την ένδειξη για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου και αυτά είναι, για την περιφέρεια το επίθεμα καψαϊκίνης 8% κβ  (Qutenza)  και η αλοιφή Λιδοκαϊνης ενώ για το κεντρικό νευρικό σύστημα η πρεγκαμπαλίνη (Lyrica) και η Ντουλοξετίνη (Cymbalta)  και η πιο αποδοτική θεραπεία είναι η συγχορήγησή τους.
Θεραπευτική αντιμετώπιση στην περιφέρεια.
α) Τα τοπικά αναισθητικά όπως η Λιδοκαίνη. Η αναλγητική δράση της οφείλεται στον αποκλεισμό των διαύλων Ασβεστίου και στην αναστολή της ροής των ερεθισμάτων του πόνου προς το ΚΝΣ. Τελευταία χορηγείται σε διαδερμικά επιθέματα, που επικολλώνται στην περιοχή του πόνου ανά 12ωρο.
β) Η καψαϊκίνη. Η ουσία αυτή ήταν γνωστή για την αναλγητική της δράση πριν από αρκετούς αιώνες. Τις τελευταίες δεκαετίες κυκλοφορεί με την μορφή αλοιφής σε διάφορες δοσολογίες την 0,025% κβ για την αντιμετώπιση των οστεοαρθριτικών πόνων, και την 0,075% κβ για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου. Σε αυτές τις δοσολογίες η καψαϊκίνη εφαρμοζόμενη τοπικά απευαισθητοποιεί τους υποδοχείς TRPV1 που είναι υπεύθυνοι για τον πόνο και την θερμότητα. Τελευταίες έρευνες έδειξαν ότι όταν υπάρχει βλάβη νεύρου (πίεση ή τραυματισμός) τότε το ίδιο το νεύρο, αλλά και τα κερατινοκύτταρα και τα κύτταρα του Langerhans του δέρματος παράγουν διάφορους νευροτροφικούς παράγοντες σε μια προσπάθεια να επουλωθεί η βλάβη. Η υπερβολική όμως έκκριση των παραγόντων αυτών σε χρόνιες βλάβες, οδηγεί στην τοπική αύξηση των εκβλαστήσεων των ινών C (γίνονται περισσότερες) αλλά και την υπερβολική παραγωγή υποδοχέων TRPV1, σε μια προσπάθεια του οργανισμού να καλύψει την υπαρχουσα απώλεια ευαισθησίας στον πόνο και την θερμότητα από την βλάβη του νεύρου. Η χορήγηση μικρής δοσολογίας αλοιφής καψαϊκίνης φαίνεται ότι απλώς απευσθητοποιεί   τους TRPV1 υποδοχείς και προκαλεί ένα προσωρινό αναλγητικό αποτέλεσμα. Αντίθετα η χορήγηση υψηλής δοσολογίας καψαϊκίνης όπως το επίθεμα 8% κβ το οποίο παραμένει τοπικά για 60 περίπου λεπτά, έχει την δυνατότητα να παραλύει κυριολεκτικά τους υποδοχείς TRPV1 και ταυτόχρονα να καταργεί και την έκκριση του νευροτροφικού παράγοντα. Το αναλγητικό αποτέλεσμα διατηρείται για 3 περίπου μήνες.
γ) Αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή (από τους στόματος ή σε επαλείψεις). Τα φάρμακα αυτά καταργώντας τις προσταγλανδίνες που παράγονται περιφερικά στο σημείο της βλάβης, μειώνουν τα φλεγμονώδη φαινόμενα, δηλαδή μετά την χορήγησή τους ο πόνος, η ερυθρότητα, το οίδημα και η τοπική θερμότητα μειώνονται σημαντικά. Τα υδατοδιαλυτά και όξινα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα έχουν καλύτερο αποτέλεσμα στις  περιφερειακές φλεγμονές.
δ) TENS (Διαδερμική Ηλεκτρική Νευρική Διέγερση) 1) συμβατικά (χαμηλής συχνότητας και υψηλής έντασης) για άμεση ανακούφιση του πόνου αλλά χωρίς διάρκεια και 2) δίκην βελονισμού AL-TENS (χαμηλής συχνότητας και υψηλής έντασης) αλλά με τοπικές παρενέργειες.

ε) Παραϊατρικές θεραπείες όπως βελονισμός, ομοιοθεραπεία, βοτανοθεραπεία, φωτοθεραπεία κ.ά.

Θεραπευτική αντιμετώπιση στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (νωτιαίος μυελός και εγκέφαλος)  

1) Αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή. Φαίνεται ότι οι προσταγλανδίνες αποτελούν μια από τις βασικές ουσίες που εκλύονται στην περιοχή των συνάψεων και των κέντρων του εγκεφάλου και συμμετέχουν τόσο στην μετάδοση των ερεθισμάτων όσο και στη δημιουργία υπερδιεγερσιμότητας. Επομένως τα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή αποτελούν φάρμακα κλειδιά για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου. Τα μη όξινα και λιποδιαλυτά αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα, όπως η Σελεκοξίμπη και άλλα, επειδή διέρχονται ευκολότερα των αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό θεωρούνται πιο αποτελεσματικά από άλλα.
2) Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά. Δρουν στις συνάψεις αποκλείοντας την επαναπρόσληψη σεροτινίνης και μερικά από αυτά φαίνεται ότι αποκλείουν την είσοδο νατρίου στο μετασυναπτικό τμήμα εμποδίζοντας την ροή των ερεθισμάτων προς στον εγκέφαλο. Η κύρια δράση τους είναι αντικαταθλιπτική με απευθείας δράση στον εγκέφαλο.
3) Οι αποκλειστές των non NMDA υποδοχέων όπως πχ η κεταμίνη. Δεν χρησιμοποιούνται ιδιαίτερα διότι έχουν σημαντικές παρενέργειες
4) Τα SNRIs ή αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης. Πρόκειται για φάρμακα τα οποία εμποδίζουν την επαναρρόφηση της σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης από την συναπτική σχισμή. Η δράση τους έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων των δύο αυτών ουσιών στην περιοχή και την μεγαλύτερη καταστολή των ερεθισμάτων του πόνου. Επειδή έχουν και σημαντική αντικαταθλιπτική δράση, δρώντας στον εγκέφαλο, θεωρούνται φάρμακα πρώτης γραμμής στην αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου.
5) Τα αντιεπιληπτικά (η γκαπαπεντίνη αλλά κυρίως η πρεγκαμπαλίνη). Οι ουσίες αυτές συνδεόμενες με τον υποδοχέα που επιτρέπει την είσοδο ασβεστίου στην προσυναπτική περιοχή, αποκλείει την δράση του. Αρα σε κάθε ηλεκτρικό ερέθισμα δεν εισέρχεται ασβέστιο στο προσυναπτικό τμήμα, δεν ενεργοποιούνται τα μιτοχόνδρια και δεν εκκρίνεται γλουταμικό και ουσία Ρ. Η αναστολή αυτής της διαδικασίας έχει σαν αποτέλεσμα την εξουδετέρωση της διάδοσης των ερεθισμάτων του πόνου από την προσυναπτική στην μετασυναπτική περιοχή. Ταυτόχρονα η Πρεγκαμπαλίνη έχει σημαντική δράση και στον εγκέφαλο προκαλώντας καταστολή των ψυχονευρωτικών ερεθισμάτων κάθε αιτιολογίας.
6) Τα οπιοειδή. Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών ήταν αλληλοσυγκρουόμενα. Πολύ πρόσφατη αναφορά από τις Cochrane Reviews 2009, έδειξε ότι τα οπιοειδή δεν έχουν αποτελεσματικότητα σε βραχυχρόνια θεραπεία, ενώ αντίθετα τα αποτελέσματα ήταν καλύτερα στις μεσο-μακροχρόνιες θεραπείες.
7) Τα αναλγητικά. Κύριος αντιπρόσωπος είναι η παρακεταμόλη. Από την εποχή της ανακάλυψής της (1877 μΧ) μέχρι σήμερα δεν έχει βρεθεί ο μηχανισμός της αναλγητικής δράσης της. Θεωρίες υπάρχουν πολλές καμμιά όμως δεν έχει αποδειχθεί πλήρως. Τα τελευταία χρόνια δύο είναι οι επικρατέστερες. Η πρώτη πρεσβεύει ότι η παρακεταμόλη δρα στον εγκέφαλο σαν αντιφλεγμονώδες μη στεροειδές φάρμακο αλλά όχι αναστέλλοντας την COX 1 και COX 2 όπως κάνουν τα κλασικά αντιφλεγμονώδη , αλλά μια παραλλαγή της COX 1  την COX 3. Η αναστολή αυτή έχει σαν αποτέλεσμα το αναλγητικό αποτέλεσμα. Η δεύτερη τονίζει ότι η παρακεταμόλη αναστέλλει την πρόσληψη από τους καναβοϋποδοχείς, στον νωτιαίο μυελό και εγκέφαλο, ουσιών που προκαλούν τον πόνο, όπως η ανανταμίδη, αποκλείοντας ταυτόχρονα και τους διαύλους νατρίου στην μετασυναπτική περιοχή.
Συμπερασματικά θα μπορούσε να πει κανείς ότι στον χρόνιο πόνο παρά την πληθώρα των φαρμάκων που διαθέτουμε, κανένα δεν είναι σίγουρα αποτελεσματικό. Σε όλες τις περιπτώσεις ακόμη και σε συνδυασμό των παραπάνω φαρμάκων επιτυγχάνουμε μείωση του πόνου κατά 50%, μόνο στο 50% των ασθενών. Το γεγονός αυτό δείχνει ότι υπάρχει σημαντικό θεραπευτικό πρόβλημα το οποίο δεν έχει επιλυθεί τουλάχιστον μέχρι σήμερα.