Παραδείγματα δράσης διαφόρων ομάδων φαρμάκων: 2. Μηχανισμός δράσης ορμονών - Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Ορμόνη χαρακτηρίζεται μία ουσία που εκκρίνεται από ένα εξειδικευμένο όργανο (αδένας) και διαμέσου του αίματος μεταφέρεται για να δράσει σε ένα άλλο απομακρυσμένο ειδικό όργανο. Η δράση αυτή ονομάζεται ενδοκρινική δράση. Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις κατά τις οποίες η δράση της ορμόνης εξασκείται στο ίδιο το κύτταρο που την παράγει (αυτοκρινική δράση), ή/και στα παρακείμενα κύτταρα (παρακρινική δράση). Υπάρχουν ορμόνες όπως η ινσουλίνη που δρουν σε περισσότερα του ενός όργανα.

Από χημική άποψη οι ορμόνες μπορεί να είναι: α) φαινολικά παράγωγα (αδρεναλίνη, θυροξίνη), β) στεροειδή (αδρεναλίνη, τεστοστερόνη, οιστρογόνα κ.ά.), γ) πεπτίδια (βασοπρεσίνη κ.ά.) και δ) πρωτεΐνες (ινσουλίνη).

Ο ρυθμός της βιοσύνθεσης των περισσοτέρων ορμονών ελέγχεται από ένα σχετικά περίπλοκο μηχανισμό που ονομάζεται μηχανισμός αρνητικής ανατροφοδότησης (feedback mechanism). Δηλαδή όταν τα επίπεδα της ορμόνης ή η ουσία που αυτή ρυθμίζει, μειωθεί στο αίμα, τότε ο ενδοκρινής αδένας που την παράγει ενημερώνεται, την συγκρίνει με μία τιμή αναφοράς και αντιδρά παράγοντας την αντίστοιχη ορμόνη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η ρύθμιση της θυροξίνης του οργανισμού. Για να δημιουργηθεί η θυροξίνη, Μία ορμόνη που επιδρά σε πολλά και διαφορετικά κύτταρα, αλλά κυρίως ελέγχει τον μεταβολισμό του οργανισμού, χρειάζεται την παρουσία ιωδίου στο αίμα. Όταν μειωθεί το επίπεδο του ιωδίου του αίματος για π.χ. διατροφικούς λόγους, τότε διεγείρονται κάποια κύτταρα της υπόφυσης και παράγουν την θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (Thyroide Stimulating Hormone - TSH). Αυτή διεγείρει με την σειρά της τα κύτταρα του θυρεοειδούς για να πολλαπλασιαστούν και να χρησιμοποιήσουν το υπάρχον ιώδιο με κάθε τρόπο έτσι ώστε να δημιουργήσουν θυροξίνη. Στα αρχικά στάδια η ανεπάρκεια αντιρροπείται, αν όμως συνεχιστεί η έλλειψη ιωδίου, τότε ο υπερβολικός πολλαπλασιασμός των κυττάρων του θυρεοειδούς από την συνεχή έκκριση TSH, θα δημιουργήσει μεγάλη διόγκωση του αδένος, την οποία και ονομάζουμε βρογχοκήλη. Το ανάποδο θα συμβεί όταν υπάρχει υπερπροσφορά ιωδίου στον οργανισμό, π.χ. από κάποιο φάρμακο που περιέχει ιώδιο (αμιοδαρόνη). Σε αυτή την περίπτωση μειώνεται η έκκριση TSH και στη συνέχεια μειώνεται και η παραγωγή θυροξίνης με αποτέλεσμα την εμφάνιση υποθυρεοειδισμού.

Η οργάνωση του ενδοκρινικού συστήματος είναι σχετικά απλή. Το ερέθισμα από την περιφέρεια έρχεται στον υποθάλαμο (εγκέφαλος). Αυτός ενεργοποιεί την υπόφυση (πρωτοταγής στόχος), η οποία παράγει τις τροπίνες που δρουν στους διάφορους αδένες για να παραχθούν οι ορμόνες (δευτεροταγής στόχος).

Η υπόφυση χωρίζεται στην πρόσθια υπόφυση ή αδενοϋπόφυση, που παράγει τις FSH, TSH, PRL, GH, FSH, LH, ενδορφίνες και την MSH (μελανοτροπίνη) και στην οπίσθια υπόφυση ή νευροϋπόφυση, που παράγει την οξυτοκίνη και την αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) ή βασοπρεσίνη. Οι τελευταίες  εκκρίνονται στο υποθάλαμο και ελέγχουν η μεν πρώτη τις συσπάσεις της μήτρας στον τοκετό, η δε δεύτερη την αρτηριακή πίεση ρυθμίζοντας διαμέσου του νεφρού τα υγρά (νερό) του οργανισμού (βλέπε πίνακα).

Ο υποθάλαμος βρίσκεται στην βάση του εγκεφάλου συνδέεται με την υπόφυση με μία προσεκβολή και ελέγχει την πείνα, την θερμοκρασία του σώματος, την δίψα, την κόπωση και τους κιρκαδιανούς ρυθμούς. Ο υποθάλαμος ελέγχει την υπόφυση αλλά κάποιες φορές και η υπόφυση δίδει εντολές στον υποθάλαμο όπως π.χ. στην περίπτωση του θηλασμού.

Οι περισσότεροι ενδοκρινείς αδένες (θυρεοειδείς, επινεφρίδια κ.ά.) παράγουν και αποθηκεύουν τις ορμόνες τους ενδοκυτταρικά, σε μικρά κυστίδια. Ανάλογα με το ερέθισμα, τα κύτταρα εκκρίνουν τις ορμόνες αυτές με εξωκυττάρωση (exocytosis) στο αίμα όπου διαμέσου του κυκλοφορικού συστήματος θα φτάσουν για να δράσουν στα κύτταρα στόχους. Οι περισσότερες ορμόνες φθάνουν στην κυτταρική μεμβράνη όπου και συνδέονται με έναν ειδικό υποδοχέα. Πολλές ορμόνες μπορούν να έχουν τον ίδιο υποδοχέα όπως και πολλοί υποδοχείς της μεμβράνης να ενεργοποιούνται από περισσότερες της μίας ορμόνης. Το σύμπλoκο ορμόνης–υποδοχέα ενεργοποιεί την σύνθεση διαφόρων ουσιών μέσα στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου και πολλές από αυτές δρουν σαν ενδοκυττάριοι μεταβιβαστές (δευτερογενείς αγγελιοφόροι-second messengers) της ορμονικής εντολής στο κύτταρο στόχο. Στην περίπτωση π.χ. των πεπτιδικών ορμονών (ACTH, προλακτίνη, TSH, ορμόνη της ανάπτυξης, διάφορα νευροπεπτίδια κ.ά.) αυτές συνδέονται με έναν υποδοχέα της μεμβράνης που ενεργοποιεί μία G πρωτεΐνη η οποία στη συνέχεια θα ενεργοποιήσει ένα ένζυμο της μεμβράνης την αδενυλ-κυκλάση με επακόλουθο την σύνθεση της 3’-5’-μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cyclic AMP), χρησιμοποιώντας το ATP. To κυκλικό ΑΜΡ δρα σαν ενδοκυττάριος μεταβιβαστής και επιδρά στα ανάλογα συστήματα του κυττάρου. Αυτά θα ενεργοποιήσουν ή θα αναστείλουν την δράση κάποιας κυτταρικής λειτουργίας ανάλογα με το μήνυμα που έφερε η αντίστοιχη ορμόνη από την περιφέρεια.

Χαρακτηριστικό παράδειγμα αντίθετης δράσης δύο διαφορετικών ορμονών στο ίδιο κύτταρο αποτελούν οι ορμόνες παραθορμόνη και καλσιτονίνη που ελέγχουν την ομοιοστασία του ασβεστίου στον οργανισμό. Ο οστεοκλάστης αποτελεί κύτταρο-στόχο για την παραθορμόνη (έμμεσα) και για την καλσιτονίνη (άμεσα). Όταν υπάρχει ανάγκη ασβεστίου στον οργανισμό και το ασβέστιο του αίματος είναι μειωμένο, τότε η υπασβεστιαιμία που δημιουργείται αποτελεί ερέθισμα για την έκκριση παραθορμόνης από τους παραθυρεοειδείς αδένες.

Η παραθορμόνη έρχεται με την κυκλοφορία στα οστά και δρώντας έμμεσα (διαμέσου των οστεοβλαστών) στους οστεοκλάστες, τους δραστηριοποιεί και τους αναγκάζει να αρχίσουν την οστεόλυση, δηλαδή τη διαδικασία λύσης του οστού με τα κατάλληλα ένζυμά τους. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την αποδέσμευση του ασβεστίου από το οστούν, την είσοδό του στην κυκλοφορία και την άνοδο των επιπέδων του στο αίμα. Μόλις τα επίπεδα του ασβεστίου υπερβούν τα φυσιολογικά, τότε ενεργοποιείται ένας άλλος μηχανισμός που βρίσκεται στα παραθυλακιοειδή κύτταρα του θυρεοειδούς (κύτταρα C), που εκκρίνουν μία άλλη ορμόνη, την καλσιτονίνη. Η καλσιτονίνη έρχεται διαμέσου της κυκλοφορίας στα οστά, όπου συνδέεται με τον υποδοχέα της στην μεμβράνη των οστεοκλαστών και αυξάνει το κυκλικό ΑΜΡ στο πρωτόπλασμά τους. Το κυκλικό ΑΜΡ δρα σαν ενδοκυττάριος μεταβιβαστής της στον πυρήνα του οστεοκλάστη και από εκεί στο κυτταρόπλασμα για παραγωγή ουσιών που θα συσπάσουν την κυτταρική μεμβράνη και θα την καταστήσουν ανίκανη να συνεχίσει την οστεόλυση και τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα θα επανέλθουν στα φυσιολογικά πλαίσια. Με αυτό τον τρόπο ο συνδυασμός της έκκρισης των δύο ορμονών ελέγχει την ομοιοστασία του ασβεστίου του οργανισμού.

Άλλες ορμόνες όπως οι στεροειδείς, πχ η κορτιζόνη, τα οιστρογόνα, η τεστοστερόνη και οι άλλες ορμόνες του φύλου και η ορμόνη D ή βιταμίνη D όπως είναι γνωστή, χρησιμοποιούν διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Αυτός ο τύπος ορμονών είναι υδρόφοβος και για να μπορέσει να κυκλοφορήσει στο αίμα, συνδέεται με μία πρωτεΐνη φορέα (carrier). Μόλις οι ορμόνες αυτές φτάσουν στο κύτταρο στόχο αποδεσμεύονται από τον φορέα τους, διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη εύκολα σαν υδρόφοβα και λιποδιαλυτά μόρια και εισέρχονται στο κύτταρο. Στο κυτταρόπλασμα συνδέονται με έναν ειδικό υποδοχέα. Το σύμπλοκο ορμόνη-υποδοχέας περνά μέσα από τους πόρους της πυρηνικής μεμβράνης και προσκολλάται σε ειδική θέση του DNA. Η προσκόλληση αυτή ενεργοποιεί το DNA για την παραγωγή RNA-πολυμεράσης και αύξηση της σύνθεσης mRNA.Το mRNA εξέρχεται από τον πυρήνα και μετά από μετάφραση και μεταγραφή στα ριβοσώματα του ενδοπλασματικού δικτύου θα δημιουργήσει την κατάλληλη κάθε φορά ουσία σύμφωνα με την εντολή που φέρει η ορμόνη.

Οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι παράγωγα της τυροσίνης και διεγείρουν τον μεταβολισμό. Ο ενδοκυτταρικός φορέας τους βρίσκεται στον πυρήνα του κυττάρου. Ως ενδοκυτταροπλασματικοί υποδοχείς μπορούν να χρησιμοποιηθούν πολλές ουσίες όπως και το κυκλικό GMP (3΄-5΄-μονοφωσφορική γουανίνη).

Μία ιδιαίτερα σημαντική ορμόνη του οργανισμού που παράγεται από ενδοκρινή αδένα στην περιφέρεια είναι η ινσουλίνη. Η ινσουλίνη παράγεται από τα β κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος. Ερέθισμα για την παραγωγή της αποτελεί η άνοδος του σακχάρου του αίματος. Η έκκρισή της προκαλεί την είσοδο του σακχάρου στα κύτταρα των μυών και του ήπατος και την μετατροπή του σε γλυκογόνο προς αποθήκευση. Ακόμη, σταματά την χρησιμοποίηση του λίπους από τον οργανισμό σαν ενεργειακή πηγή και την στροφή του προς το σάκχαρο. Με αυτό τον μηχανισμό το σάκχαρο του αίματος επανέρχεται στο φυσιολογικό.

Η συγκέντρωση μιας ορμόνης στον οργανισμό εξαρτάται από τον ρυθμό σύνθεσής της και από τον ρυθμό αποδόμησής της. Ο ρυθμός σύνθεσής της εξαρτάται από τους μηχανισμούς ανάδρασης ενώ ο ρυθμός αποδόμησης εξαρτάται από τις ιδιαιτερότητες κάθε ορμόνης.

Οι ορμόνες ή τα ανάλογά τους, μπορούν να δοθούν σαν φάρμακα, είτε για να αναπληρώσουν την έλλειψη ορμονών του οργανισμού λόγω κάποιας πάθησης (π.χ. η θυροξίνη για τη θεραπεία του υποθυρεοειδισμού, η ινσουλίνη για τη θεραπεία του διαβήτη, τα οιστρογόνα για τη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων), είτε σε ενισχυμένη δόση για να καταστείλουν μία υπερβολική αντίδραση του οργανισμού σε ένα εξωγενές ή ενδογενές ερέθισμα (π.χ. η κορτιζόνη για τη θεραπεία της αλλεργικής αντίδρασης ή για τη θεραπεία της ανοσολογικής φλεγμονής).

Υπάρχουν πολλές άλλες ορμόνες, μερικές αναγράφονται στον πίνακα που ακολουθεί ενώ άλλες απλώς τις αναφέρουμε διότι η περιγραφή τους ξεφεύγει από τα όρια αυτού του άρθρου. όπως  πχ η μελατονίνη, η σεροτονίνη, η ντοπαμίνη, η χολοκυστοκίνινη, η γαστρίνη, το γλυκογόνο και πολλές άλλες.

Πίνακας 2: Οι ορμόνες του ανθρώπου