Παραδείγματα  δράσης διαφόρων ομάδων φαρμάκων: 1. Aντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα, Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα δρουν καταστέλλοντας τη φλεγμονή. Ως φλεγμονή ορίζουμε τη φυσιολογική αντίδραση του οργανισμού σε ένα εξωγενές ή ενδογενές βλαπτικό ερέθισμα. Η αντίδραση αυτή εκφράζεται κλινικά σαν πόνος, ερυθρότητα, θερμότητα και οίδημα. Ο συνδυασμός των τεσσάρων αυτών σημείων και συμπτωμάτων χαρακτηρίζει και την κάθε φλεγμονή.

Κλασικά εξωγενή βλαπτικά ερεθίσματα θεωρούνται τα μικρόβια και οι ιοί, που προκαλούν μικροβιακή ή ιογενή φλεγμονή ή λοίμωξη. Φλεγμονώδη όμως αντίδραση προκαλούν και άλλα εξωγενή ερεθίσματα, όπως π.χ. οι ακτινοβολίες. Είναι ευρέως γνωστό ότι οι υπέρυθρες ακτίνες του ήλιου δρουν σαν εξωγενές βλαπτικό ερέθισμα προκαλώντας φλεγμονή του δέρματος που εκδηλώνεται κλινικά με ερυθρότητα, θερμότητα, οίδημα και πόνο.

Το πιο συνηθισμένο όμως εξωγενές βλαπτικό ερέθισμα αποτελεί η κάκωση των ιστών, είτε μετά από τραυματισμό, είτε στο χειρουργείο. Στην περίπτωση αυτή οι ουσίες που εκλύονται από την καταστροφή των τοπικών κυττάρων μαζί με αυτές που εκχέονται στο τοπικό περιβάλλον από τη ρήξη των αιμοφόρων αγγείων, δημιουργούν ένα εκρηκτικό μίγμα το οποίο θα κινητοποιήσει τον οργανισμό για να αντιμετωπίσει άμεσα και να εξουδετερώσει το ερέθισμα αλλά και για να αποκαταστήσει σε δεύτερο χρόνο την τραυματισμένη περιοχή. Τα ενδογενή βλαπτικά ερεθίσματα έχουν περισσότερο πολύπλοκη φύση, είναι πιο περιορισμένα και αφορούν τα ανοσοσυμπλέγματα (νόσοι του κολλαγόνου), τους μικροκρυστάλλους (ουρική αρθρίτιδα), κάποια τμήματα ιστών (τμήματα χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα), τα καρκινικά κύτταρα κ.ά.

Οι σκοποί της φλεγμονής είναι η αποφυγή του ερεθίσματος (προστατευτικός πόνος), στη συνέχεια η εξουδετέρωσή του και τέλος η αποκατάσταση της βλάβης που προκάλεσε. Τα μέσα που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για να επιτύχει στους σκοπούς του είναι διάφορες ουσίες ή κύτταρα που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής και αφ’ ενός ειδοποιούν τον οργανισμό για το ερέθισμα ενώ παράλληλα προσπαθούν να εξουδετερώσουν το βλαπτικό ερέθισμα και να ενεργοποιήσουν διάφορους μηχανισμούς που ξεκινούν την αποκατάσταση της βλάβης. Οι ουσίες αυτές είναι οι αγγειοκινητικές αμίνες (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη), οι ουσίες που προκύπτουν από την ενεργοποίηση πιο πολυπλόκων ενζυμικών συστημάτων όπως είναι το σύστημα της πήξης του αίματος, το σύστημα του συμπληρώματος (οι παράγοντες του συμπληρώματος), οι προσταγλανδίνες, οι κυττοκίνες, οι ιντερλευκίνες, οι παράγοντες ανάπτυξης, οι διάφορες ουσίες που ενεργοποιούνται κατά την διαδικασία της πήξης του αίματος και άλλες. Τα κύτταρα που συμμετέχουν στη φλεγμονώδη διεργασία είναι τα λευκά αιμοσφαίρια, τα μαστοκύτταρα, τα αιμοπετάλια κ.ά. Όλες συνήθως οι φλεγμονές κλείνουν με την ενεργοποίηση των κυττάρων των τοπικών ιστών που αναλαμβάνουν την αποκατάσταση της βλάβης μετά την αντιμετώπιση του βλαπτικού ερεθίσματος. Οι φλεγμονώδεις ουσίες και τα αντίστοιχα κύτταρα που περιγράψαμε, ονομάζονται μεσολαβητές της φλεγμονής.

Οι μεσολαβητές της φλεγμονής είναι υπεύθυνοι και για την κλινική εικόνα της φλεγμονής που συνδυάζει τέσσερα χαρακτηριστικά σημεία και συμπτώματα: τον πόνο, τη θερμότητα, την ερυθρότητα και το οίδημα. Τα τέσσερα αυτά σημεία (rubor et tumor cum calore et dolore), όπως και άλλες σκέψεις για την αιτιολογία και τη διαδικασία εξέλιξης της φλεγμονής, έχουν περιγραφεί για πρώτη φορά από τον Ελληνα ιατρό Κέλσιο, τον 1ο αιώνα μ.Χ. στο σύγγραμμά του De Re Medicina.

Στο πρώτο συμπέρασμα που θα μπορούσε να καταλήξει κανείς είναι ότι ανεξάρτητα από το βλαπτικό ερέθισμα, η εικόνα της φλεγμονής δεν διαφέρει ιδιαίτερα σε τοπικό επίπεδο.

Η φλεγμονή αντιμετωπίζεται στην καθημερινή κλινική πρακτική με τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που χορηγούμε δεν έχουν φυσικά σκοπό να καταργήσουν τη φλεγμονή αλλά να μειώσουν την ένταση και τη διάρκειά της. Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα τα χωρίζουμε σε δύο κατηγορίες: α) στα στεροειδή, με κύριο αντιπρόσωπο την κορτιζόνη και β) στα μη στεροειδή, με κύριο αντιπρόσωπο την ασπιρίνη. Η κατηγορία που χρησιμοποιείται καθημερινά είναι τα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα ή ΜΣΑΦ.

Το πρώτο ΜΣΑΦ είναι η ασπιρίνη που κυκλοφόρησε το 1899. Χρειάστηκε να περάσουν 70 περίπου χρόνια για να αρχίσουν να κυκλοφορούν άλλα ΜΣΑΦ, όπως π.χ. η βουταζολιδίνη, η ινδομεθακίνη, η δικλοφενάκη, η ναπροξένη, η ιμπουπροφένη, η νιμεσουλίδη και άλλα πολλά, τα οποία τελικά κυριάρχησαν στην αγορά και αντικατέστησαν την Ασπιρίνη διότι ήταν περισσότερο αποτελεσματικά και είχαν λιγότερες παρενέργειες στο γαστρεντερικό σύστημα.

Ο βασικός μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ είναι η κατάργηση της δράσης των προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες είναι ουσίες που παράγουν όλα σχεδόν τα κύτταρα του οργανισμού (εκτός από τα αιμοσφαίρια), όταν διεγερθούν από κάποιο ερέθισμα, φυσιολογικό ή παθολογικό. Οι προσταγλανδίνες ανακαλύφθηκαν από τον Σουηδό Van Euler το 1930, ο οποίος πιστεύοντας ότι προέρχονται από τον προστάτη, τις ονόμασε προσταγλανδίνες.

Οι προσταγλανδίνες είναι ακόρεστα καρβοξυλικά οξέα και προέρχονται από την ενζυματική διάσπαση του λιπαρού αραχιδονικού οξέος. Ο οργανισμός τις χρησιμοποιεί σαν χημικούς μεσολαβητές όπως τις ορμόνες. Διαφέρουν από αυτές διότι δρουν μόνο τοπικά. Η δράση τους δεν εξαρτάται μόνο από την εκάστοτε προσταγλανδίνη αλλά και από τον εκάστοτε υποδοχέα, δηλαδή η ίδια προσταγλανδίνη μπορεί να προκαλέσει διαφορετική δράση αν διαφέρει ο υποδοχέας.

Η παραγωγή των προσταγλανδινών είναι αποτέλεσμα μιας διεργασίας που ονομάζεται «καταρράκτης του αραχιδονικού οξέος». Η διαδικασία εξελίσσεται ως εξής: Το φλεγμονώδες ερέθισμα δρα πάνω στην κυτταρική μεμβράνη και δημιουργεί Μία ανακατάταξη των λιπιδίων της - και ιδιαίτερα των φωσφολιπιδίων - τα οποία διατάσσονται σαν μυκήλια ή πιο απλά και σχηματικά αποκαλύπτονται και προετοιμάζονται για ενζυματική διάσπαση. Πράγματι, στα τροποποιημένα φωσφολιπίδια δρα ένα ένζυμο, η φωσφολιπάση-Α2. Το ένζυμο αυτό διασπά τα φωσφολιπίδια και δημιουργεί ένα λιπαρό οξύ, το αραχιδονικό οξύ. Το τελευταίο εισέρχεται στο εσωτερικό ενός άλλου ενζύμου που βρίσκεται κοντά και ακουμπά στην κυτταρική μεμβράνη, την κυκλοξυγενάση, όπου και υφίσταται ενζυματική διάσπαση. Το αραχιδονικό οξύ αφού υποστεί διαδοχικές οξειδώσεις, εξέρχεται τελικά σαν ακόρεστο καρβοξυλικό οξύ με 20 άτομα άνθρακα, μετατρέπεται δηλαδή σε προσταγλανδίνη. Η διαδικασία αυτή παράγει παράλληλα και άλλες 87 περίπου διαφορετικές ουσίες, για τις περισσότερες από τις οποίες δεν είναι ακόμη γνωστή η ακριβής δράση τους.

Οι πιο γνωστές προσταγλανδίνες είναι:

1. Η PGE2

Είναι η κυριότερη προσταγλανδίνη της φλεγμονής και είναι υπεύθυνη για την πρόκληση πόνου και πυρετού. Ταυτόχρονα όμως ρυθμίζει την κυκλοφορία του αίματος όπως και την ομοιοστασία του νατρίου και του ύδατος στα νεφρά αλλά και την παραγωγή της γαστρικής βλέννας προστατεύοντας το στομάχι από το υδροχλωρικό οξύ.

2. Η θρομβοξάνη

Παράγεται στα μεγακαρυοκύτταρα και από εκεί μεταφέρεται στα αιμοπετάλια. Είναι η κλασική προσταγλανδίνη που δρά σε μικροαιμορραγίες. Είναι αυτή που εκλύεται κατά την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και προκαλεί τοπική αγγειοσύσπαση η οποία σε συνδυασμό με τον θρόμβο που έχει ήδη δημιουργηθεί από την συνάθροιση και την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, βοηθά στην αναστολή της μικροαιμορραγίας. Θρομβοξάνη παράγεται ακόμη από τα μακροφάγα, τις λείες μυϊκές ίνες του αγγειακού ενδοθηλίου και το νεφρό.

3. Η PGF-2α

Παράγεται σε πολλές και διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες, όπως π.χ. στη φλεγμονή, στον τοκετό, στην έμμηνο ρύση, στο έμβρυο για την σύγκληση του Βοττάλειου πόρου, στο αναπνευστικό επιθήλιο, στα μυικά κύτταρα, στον οφθαλμό και αλλού.

4. Η PGD-2

Παράγεται κατά τη διαδικασία του ύπνου και στην εξέλιξη της αλλεργίας, στο αναπνευστικό επιθήλιο, στον εγκέφαλο και στα μαστοκύτταρα.

5. Η PGI-2

Ονομάζεται και προστακυκλίνη. Είναι η βασική προσταγλανδίνη που παράγεται στο ενδοθήλιο των αγγείων σε καταστάσεις stress και προκαλεί αγγειοδιαστολή και αγγειοδιεύρυνση. Ακόμη, βρίσκεται σε σημαντικές ποσότητες στα νεφρά και το γαστρεντερικό σύστημα και λιγότερο στον εγκέφαλο.

Υποδοχείς προσταγλανδινών

Ήδη αναφέρθηκε ότι η δράση της κάθε προσταγλανδίνης εξαρτάται από τον κυτταρικό υποδοχέα της. Η ονομασία των υποδοχέων αυτών εξαρτάται από τη προσταγλανδίνη με την οποία συνδέονται, δηλαδή ο υποδοχέας της προσταγλανδίνης D ονομάζεται υποδοχέας DP (D για την προσταγλανδίνη D και Ρ για την Prostaglandine), ο υποδοχέας για την PGE2 oνομάζεται EP, τέλος ο υποδοχέας για την θρομβοξάνη ονομάζεται TP (Τ για την Thromboxane και Ρ για την Prostaglandine).

Οι υποδοχείς που έχουν απομονωθεί μέχρι σήμερα βρίσκονται επάνω στην κυτταρική μεμβράνη. Η μεταβίβαση του ερεθίσματος από το εξωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης προς το εσωτερικό του κυττάρου, γίνεται διαμέσου της πρωτεΐνης Gs, η οποία συνδέεται με δύο διαφορετικά συστήματα εσωτερικής μετάδοσης ερεθισμάτων (second messengers). Το ένα εξαρτάται από την αδενυλ-κυκλάση και το κυκλικό AMP και μπορεί να διεγείρει ή να αναστείλει κάποια λειτουργία του κυττάρου και το δεύτερο εξαρτάται από την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C και έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα.

Οι υποδοχείς που έχουν απομονωθεί μέχρι σήμερα είναι:

1. Προσταγλανδίνη Ε2: ΕΡ1,ΕΡ2,ΕΡ3,ΕΡ4
2. Προσταγλανδίνη F2α: FPα, FPβ
3. Προσταγλανδίνη D: DP1,DP2
4. Θρομβοξάνη: ΤΡα, ΤΡβ
5. Προστακυκλίνη: ΙΡ

Μπορεί η δράση των εκάστοτε προσταγλανδινών να εξαρτάται από τον συνδυασμό της ειδικής προσταγλανδίνης με ειδικό υποδοχέα, η παραγωγή τους όμως εξαρτάται απόλυτα από την κυκλοξυγενάση.

Η κυκλοξυγενάση είναι ένα ένζυμο που αποτελείται από έναν εσωτερικό υδρόφοβο κεντρικό δίαυλο του οποίου η μία άκρη διαθέτει είσοδο που βλέπει προς την κυτταρική μεμβράνη ενώ η άλλη καταλήγει σε κάμψη (hairpin bend - σαν φουρκέτα μαλλιών). Θα μπορούσε κανείς να παρομοιάσει σχηματικά την κυκλοξυγενάση σαν ένα ελατήριο με καθηλωμένη την μία άκρη του στην κυτταρική μεμβράνη (είσοδος) και την άλλη άκρη ελεύθερη μέσα στο κυτταρόπλασμα σε ελαφρά πλαγία κάμψη. Η κυκλοξυγενάση αποτελείται από τρία διαφορετικά τμήματα: α) το Ν-τελικό τμήμα, το οποίο είναι όμοιο με τον επιδερμικό παράγοντα ανάπτυξης, β) το τμήμα που συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη και γ) το C-τελικό τμήμα που περιέχει τις δραστικές περιοχές της (την καταλυτική και της περοξειδάσης). Στο κέντρο βρίσκεται ένας δακτύλιος αίμης.

Το παραγόμενο αραχιδονικό οξύ από τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης (με τη δράση της φωσφολιπάσης-Α2), ακολουθεί μία υδρόφοβη οδό μέσα στην κυτταρική φωσφολιπιδική διπλοστιβάδα, η οποία καταλήγει στην είσοδο της κυκλοξυγενάσης. Στη συνέχεια εισέρχεται στο δίαυλο της κυκλοξυγενάσης, όπου με την δράση των ενζύμων προστίθενται 2 μόρια οξυγόνου στο μόριό του και αποβάλλεται μία ελεύθερη ρίζα, αποκτώντας έτσι τον δακτύλιο από 5 άτομα άνθρακα που χαρακτηρίζει τις προσταγλανδίνες.

Το 1980 σε Μία προσπάθεια να ερμηνευθεί ο ρόλος της κορτιζόνης στη φλεγμονή, αποκαλύφθηκε ότι δεν υπάρχει μία κυκλοξυγενάση αλλά δύο. Η πρώτη, η κυκλοξυγενάση-1 ή COX-1, υπάρχει σαν δομικό ένζυμο σε όλα σχεδόν τα κύτταρα του οργανισμού, πλην των ερυθρών αιμοσφαιρίων και παράγει τις προσταγλανδίνες οι οποίες είναι υπεύθυνες για την φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων. Η άλλη, η κυκλοξυγενάση-2 ή COX-2, δεν υπάρχει φυσιολογικά στα κύτταρα αλλά παράγεται μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις, είναι δηλαδή επαγόμενο ένζυμο σε καταστάσεις stress του οργανισμού. Στην αρχή θεωρείτο απαραίτητη μόνο για την εξέλιξη της φλεγμονώδους διαδικασίας αλλά και για την ανάπτυξη των καρκινικών όγκων, στη συνέχεια όμως νεότερες έρευνες αποκάλυψαν ότι κυκλοξυγενάση-2 παράγουν φυσιολογικά και κάποιοι ιστοί ως δομικό ένζυμο, όπως π.χ. το νευρικό σύστημα κατά την μεταβίβαση ή την αξιολόγηση του πόνου, τα οστά κατά τη διάρκεια της οστικής αναδόμησης, οι νεφροί για τον έλεγχο της πίεσης του αίματος και των ηλεκτρολυτών, η μήτρα στην εμφύτευση του ωαρίου και άλλοι.

Η φαρμακοδυναμική μελετά το σύνολο των επιδράσεων που μπορεί να προκαλέσει ένα φάρμακο στον οργανισμό. Σαν επίδραση ενός φαρμάκου μπορεί να χαρακτηρισθεί η μεταβολή της λειτουργίας ενός οργάνου. Η μεταβολή αυτή σχεδόν πάντα είναι είναι ποσοτική και όχι ποιοτική. Ένα φάρμακο δηλαδή μπορεί να μειώσει την κινητικότητα της καρδιάς και σε ένα άτομο που παρουσιάζει ταχυκαρδία να προκαλέσει βραδυκαρδία ή να το επαναφέρει σε φυσιολογικό ρυθμό. Δεν μπορεί όμως να μεταβάλλει ποιοτικά την λειτουργία των κυττάρων που είναι υπεύθυνα για την κινητικότητα της καρδιάς. Αντίστοιχα, τα ΜΣΑΦ δεν έχουν τη δυνατότητα να καταργήσουν τη φλεγμονή. Το μόνο που μπορούν να κάνουν είναι να μεταβάλλουν την ένταση και τη διάρκεια της φλεγμονώδους αντίδρασης. Κατά την χορήγηση των ΜΣΑΦ, το βλαπτικό ερέθισμα αντιμετωπίζεται κανονικά από τον οργανισμό, η ανάπλαση της προκληθείσης βλάβης γίνεται φυσιολογικά αλλά το άτομο δεν πονά, το τοπικό οίδημα μειώνεται, ο πυρετός - αν υπάρχει - ελέγχεται και όλα τα φλεγμονώδη φαινόμενα μειώνονται σε διάρκεια και ένταση.

Παρ’ όλο που πρακτικά η δράση των φαρμάκων που χορηγούμε έχει σαν αποτέλεσμα τη μεταβολή της λειτουργίας κάποιων οργάνων ή οργανικών συστημάτων, τα περισσότερα φάρμακα δρουν σε επίπεδο κυττάρων. Το φάρμακο, επιδρώντας είτε στην κυτταρική μεμβράνη, είτε στο κυτταρόπλασμα, είτε στον πυρήνα του κυττάρου, προκαλεί την αναστολή ή αντίθετα την αύξηση της παραγωγής κάποιας ή κάποιων ουσιών με επακόλουθο τη μεταβολή είτε του μεταβολισμού του, είτε της κινητικότητάς του είτε ακόμη και του πρόωρου θανάτου του.

Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που χρησιμοποιούσαμε μέχρι σήμερα, αυτά που ονομάζουμε κλασικά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (κλασικά ΜΣΑΦ), όπως π.χ. η ινδομεθακίνη, η δικλοφενάκη, η κετοπροφένη και άλλα, έχουν την δυνατότητα να εισέρχονται στα διάφορα κύτταρα του οργανισμού και να αναστέλλουν την παραγωγή των προσταγλανδινών που προέρχονται από την κυκλοξυγενάση-1 και αυτών που δημιουργούνται από την κυκλοξυγενάση-2.

Ο μηχανισμός της αναστολής είναι σχετικά απλός. Το μόριο του φαρμάκου των κλασικών ΜΣΑΦ, αφού πλησιάσει το κύτταρο στόχο, διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη του και εισέρχεται στον καταλυτικό δίαυλο της κυκλοξυγενάσης. Στη συνέχεια συνδέεται με κάποια αμινοξέα του τοιχώματος του διαύλου με τέτοιο τρόπο ώστε το μόριο του ΜΣΑΦ να προκαλεί πλήρη απόφραξη του διαύλου. Όταν ερεθιστεί το συγκεκριμένο κύτταρο από φυσιολογικό ή παθολογικό ερέθισμα θα παραχθεί αραχιδονικό οξύ, όπως προαναφέραμε, το οποίο θα προσπαθήσει να εισέλθει στην κυκλοξυγενάση για να μετατραπεί στις αναγκαίες προσταγλανδίνες για την αντιμετώπιση του ερεθίσματος. Στην πορεία του όμως προς τον δίαυλο της κυκλοξυγενάσης θα βρει την είσοδό του κλειστή από το μόριο του ΜΣΑΦ και έτσι δεν θα παραχθούν προσταγλανδίνες. Στην περίπτωση που έχουμε φλεγμονή αυτό έχει θετικό αντίκτυπο στην συμπτωματολογία του ασθενή, διότι με τον αποκλεισμό της κυκλοξυγενάσης-2 και την μη παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών δεν έχουμε πόνο, οίδημα και πυρετό με επακόλουθο την βελτίωση της κλινικής εικόνας του ασθενή μας. Αντίθετα, ο παράλληλος αποκλεισμός της κυκλοξυγενάσης-1 από το μόριο του κλασικού ΜΣΑΦ και η μη δημιουργία προστατευτικών ή λειτουργικών προσταγλανδινών στα φυσιολογικά κύτταρα του οργανισμού έχει σαν αποτέλεσμα τη βλάβη ή/και την καταστροφή των κυττάρων αυτών. Η αναστολή π.χ. της κυκλοξυγενάσης-1 και η μη δημιουργία προσταγλανδινών από τα κύτταρα του στομάχου έχει ως αποτέλεσμα τη δραστική ελάττωση της παραγωγής της προστατευτικής για τα κύτταρα του στομάχου γαστρικής βλέννας και ως άμεσο επακόλουθο τη βλάβη των κυττάρων αυτών από το υδροχλωρικό οξύ του στομάχου και κατά συνέπεια την πρόκληση αρχικά γαστρίτιδας και στη συνέχεια έλκους. Η απώλεια δηλαδή του ελέγχου της δράσης του υδροχλωρικού οξέος που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για την πέψη των τροφών από στα γαστρικά κύτταρα οδηγεί σε αυτοπεψία τους. Ακόμη, η αναστολή της κυκλοξυγενάσης-1 στα κύτταρα του νεφρού με αποτέλεσμα την κατάργηση της παραγωγής των προσταγλανδινών του νεφρού που ελέγχουν τη νεφρική κυκλοφορία έχει σαν επακόλουθο τη δημιουργία υπέρτασης. Τέλος, η αναστολή της παραγωγής της προσταγλανδίνης θρομβοξάνης από τα μεγακαρυοκύτταρα με αποτέλεσμα τη μη υπαρξή της στα αιμοπετάλια, οδηγεί σε αύξηση της αιμορραγικής διάθεσης μετά από τραυματισμό, ιατρογενή ή μη, διότι δεν λειτουργεί πλέον σωστά ο μηχανισμός της πήξης. Συμπερασματικά θα μπορούσε να τονίσει κανείς ότι το όφελος μετά την χορήγηση των κλασικών ΜΣΑΦ προέρχεται από την αναστολή της κυκλοξυγενάσης-2 (έλεγχος της φλεγμονής), ενώ οι παρενέργειες προέρχονται από την αναστολή της κυκλοξυγενάσης-1 (έλκος, υπέρταση, αιμορραγία). Μία προφανής θεραπευτική επιλογή θα ήταν η χορήγηση κάποιου αντιφλεγμονώδους φαρμάκου που θα μπορούσε να αναστέλλει την κυκλοξυγενάση-2, δηλαδή να καταργεί τη φλεγμονή χωρίς να επηρεάζει την κυκλοξυγενάση-1, δηλαδή να μην προκαλεί ανεπιθύμητες παρενέργειες από το στομάχι, τα νεφρά και το αίμα.

Κατά την διάρκεια της δεκαετίας του 90, οι εντυπωσιακές πρόοδοι στη βιοχημεία αποκάλυψαν όχι μόνο τη σύσταση των κυκλοξυγενασών αλλά και την στερεοχημική δομή τους. Είναι πλέον γνωστό ότι οι δύο κυκλοξυγενάσες μοιάζουν σε πολλά σημεία αλλά παρουσιάζουν και ουσιώδεις διαφορές. Ενώ έχουν το ίδιο μοριακό βάρος (71 kDa), παράγονται από διαφορετικό χρωμόσωμα. Τα γονίδια της κυκλοξυγενάσης-1 βρίσκονται στο χρωμόσωμα 9, ενώ της κυκλοξυγενάσης-2 βρίσκονται στο χρωμόσωμα 1. Τα γονίδια της δεύτερης έχουν θέσεις (ΤΑΤΑ box) για να προσκολλώνται και να τα διεγείρουν διάφορες ουσίες όπως ιντερλευκίνες, άλλες κυτταροκίνες, παράγοντες ανάπτυξης, ορμόνες κ.ά. Οι δύο κυκλοξυγενάσες διαφέρουν ακόμη στα m-RNA (η πρώτη ταχύτερο, η δεύτερη βραδύτερο) στη θέση τους στο κυτταρόπλασμα και αλλού. Παρουσιάζουν μία ομολογία στα αμινοξέα που ανέρχεται σε ποσοστό 65%, ιδιαίτερα στην καταλυτική ομάδα, γεγονός που επιτρέπει την παραγωγή αντίστοιχων προσταγλανδινών. Η παρουσία όμως του ογκώδους αμινοξέος ισολευκίνη στη θέση 523 της κυκλοξυγενάσης-1 αντί του μικρότερου αμινοξέος βαλίνη της κυκλοξυγενάσης-2, έχει σαν αποτέλεσμα τη μεταβολή της στερεοχημικής δομής της κυκλοξυγενάσης-2. Έτσι, η είσοδος του διαύλου της κυκλοξυγενάσης-2 είναι φαρδύτερη κατά 17-20% περίπου αλλά ταυτόχρονα αποκτά και ένα εγκόλπωμα στο τοίχωμά της (side pocket).

Αυτό το εύρημα που αποκάλυψε η κρυσταλλογραφική δομή των κυκλοξυγενασών, έδωσε και την ιδέα στους χημικούς των φαρμακευτικών εταιρειών για τη δημιουργία αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μεγάλου μοριακού μεγέθους. Φάρμακα δηλαδή που θα μπορούσαν να εισέλθουν εύκολα στο μόριο της κυκλοξυγενάσης-2, λόγω της ευρύτερης εισόδου του διαύλου και δεν θα μπορούσαν να εισέλθουν στο μόριο της κυκλοξυγενάσης-1, που διαθέτει στενότερη είσοδο. Το μόριο της σελεκοξίμπης αποτελεί το καλύτερο παράδειγμα. Στο φάρμακο αυτό χρησιμοποιήθηκε σαν βασική αντιφλεγμονώδης ουσία η πυραζόνη, στο μόριο της οποίας προστέθηκαν κάποιες ρίζες για να αυξηθεί η αντιφλεγμονώδης δράση της. Στη συνέχεια, προστέθηκε και ένα σουλφοναμίδιο έτσι ώστε να μεγαλώσει το μόριό της σε μέγεθος. Έτσι δημιουργήθηκε η πρώτη κοξίμπη. Ένα ΜΣΑΦ του οποίου το μόριο μπορεί να εισέλθει άνετα στην κυκλοξυγενάση-2 και να την αποφράξει αναστέλλοντας την είσοδο του αραχιδονικού οξέος και την παραγωγή φλεγμονωδών προσταγλανδινών, ενώ παράλληλα είναι αδύνατον να εισέλθει στο δίαυλο της κυκλοξυγενάσης-1, όπου το φυσιολογικά παραγόμενο αραχιδονικό οξύ δεν βρίσκει εμπόδιο, εισέρχεται άνετα και διασπάται σε προσταγλανδίνες προστατευτικές για τα κύτταρα του τοιχώματος του στομάχου. Με την ίδια λογική δημιουργήθηκαν στη συνέχεια και οι άλλες κοξίμπες

Τα αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα έχουν διαχωρισθεί πλέον από την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας σε δύο μεγάλες κατηγορίες: α)τα κλασικά ΜΣΑΦ, που αναστέλλουν και την κυκλοξυγενάση-1 και την κυκλοξυγενάση-2 όπως η ασπιρίνη (σε μεγάλες δόσεις), η ινδομεθακίνη, η δικλοφενάκη, η ναπροξένη, η ιμπουπροφένη, η μελοξικάμη, η νιμεσουλίδη, η ασεκλοφενάκη κ.ά. και β) τις κοξίμπες, που αναστέλλουν μόνο την κυκλοξυγενάση-2, όπως η σελεκοξίμπη, η ροφεκοξίμπη, η βαλντεκοξίμπη, η παρεκοξίμπη, η ετορικοξίμπη, η λουμιρακοξίμπη, η τιλμακοξίμπη και άλλες.

Από πλευράς χημικής σύνθεσης οι κοξίμπες διαφέρουν σημαντικά. Η σελεκοξίμπη, η βαλντεκοξίμπη και η παρεκοξίμπη είναι σουλφοναμίδες, η ροφεκοξίμπη και η ετορικοξίμπη είναι μεθανοσουλφόνες και τέλος η λουμιρακοξίμπη είναι παράγωγο του φαινυλοξεϊκού οξέος. Πρακτικά η ροφεκοξίμπη και η ετορικοξίμπη προέρχονται και αποτελούν εξέλιξη της ινδομεθακίνης και της σουλιντάκης, ενώ η λουμιρακοξίμπη της δικλοφενάκης.

Όλες οι κοξίμπες αναστέλλουν την COX-2 αλλά όχι με την ίδια εκλεκτικότητα. Αλλες είναι περισσότερο εκλεκτικές και άλλες λιγότερο. Η μέθοδος με την οποία μετράται η εκλεκτικότητα των κοξιμπών όσον αφορά την COX-2 in vitro, χρησιμοποιεί πλήρες ανθρώπινο αίμα και θεωρείται η πλέον ακριβής μέθοδος (gold standard). Παρ’ όλα αυτά, για να συγκριθούν οι διάφορες κοξίμπες ως προς την εκλεκτικότητα χρειάζεται να μελετηθούν στο ίδιο εργαστήριο κατά τη διάρκεια της ίδιας μελέτης. Αν τα αποτελέσματα προέρχονται από διαφορετικές μελέτες δεν είναι συγκρίσιμα. Το γεγονός αυτό αποκαλύπτει προβλήματα τιτλοποίησης της μεθόδου. Σε μία μελέτη η τιμή για την σελεκοξίμπη, που παρουσιάζει τη μικρότερη εκλεκτικότητα, ήταν 7,6, για την ροφεκοξίμπη 35, για την παρεκοξίμπη 30 και για την ετορικοξίμπη 106. Σε άλλη μελέτη η εκλεκτικότητα για την λουμιρακοξίμπη ήταν 700 αλλά εδώ η τιμή για την σελεκοξίμπη ήταν 50 και για την ροφεκοξίμπη 100. Από κλινικής πλευράς η τιμή της εκλεκτικότητας δεν φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο ούτε στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, ούτε στις παρενέργειες. Χρησιμοποιώντας πειραματόζωα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των κοξιμπών στη φλεγμονή και στον πόνο, όπως π.χ. το οίδημα και ο πόνος που προκαλείται από την χορήγηση καραγεννίνης και άλλων ουσιών, έδειξαν ότι η αντιφλεγμονώδης, αναλγητική και αντιπυρετική δράση των κοξιμπών δεν διαφέρει σε ένταση και διάρκεια από τα κλασικά ΜΣΑΦ, όπως είναι η ινδομεθακίνη, η δικλοφενάκη, η ναπροξένη και άλλα

Αλλες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των ΜΣΑΦ

1. Επίδραση στην οικογενή πολυποδίαση του εντέρου και τον καρκίνο του παχέος εντέρου.

Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η συστηματική χορήγηση ασπιρίνης έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της θνησιμότητας από καρκίνο στου κόλον κατά 40-50%. Σχετικά πρόσφατη αναζήτηση (Σεπτέμβριος 2005) στην πιο γνωστή ιατρική τράπεζα πληροφοριών στο Διαδίκτυο (Pubmed) έδειξε ότι τα άρθρα που έχουν δημοσιευθεί και μελετούν τη σχέση κυκλοξυγενάσης-2 και καρκίνου ήταν ήδη 4500. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα της κυκλοξυγενάσης-2 σε καρκίνους του εντέρου ήταν ιδιαίτερα αυξημένα, ενώ αντίθετα η κυκλοξυγενάση-2 δεν υπάρχει πρακτικά στο φυσιολογικό εντερικό επιθήλιο.

Πιστεύεται ότι η παρουσία της κυκλοξυγενάσης-2 βοηθά την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, μειώνει την απόπτωσή τους, αυξάνει την τοπική αγγειογένεση και την αύξηση του όγκου και πιθανώς συμβάλλει και στις μεταστάσεις. Ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη μεγάλες μελέτες σε διάρκεια και σε αριθμό ασθενών που ελέγχουν τη επίδραση των κοξιμπών στην εξέλιξη του καρκίνου του εντέρου.

Όσον αφορά την οικογενή πολυποδίαση, η σελεκοξίμπη έχει ήδη θεραπευτική ένδειξη εγκεκριμένη και στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ και χορηγείται αρκετά χρόνια τώρα με πολύ καλά αποτελέσματα.

2. Επίδραση στη νόσο του Alzheimer

H κυκλοξυγενάση-2 είναι από τις πιο σημαντικές ουσίες για την ανάπτυξη των κυττάρων του φλοιού του εγκεφάλου και ιδιαίτερα αυτών που ελέγχουν την μνήμη. Οποιαδήποτε βλάβη του εγκεφαλικού φλοιού, ισχαιμική ή άλλη, όπως και κάθε εκδήλωση επιληπτικών σπασμών συνοδεύονται με αύξηση της κυκλοξυγενάσης-2 στο νευρικό ιστό.

Μία πρόσφατη μετανάλυση κλινικών μελετών που αφορούσε 16.000 περίπου ασθενείς έδειξε ότι η χορήγηση ΜΣΑΦ για δύο ή περισσότερα χρόνια μείωσε τον κίνδυνο για να ανάπτυξη νόσου του Alzheimer κατά 73%. Ακόμη και σε ασθενείς που έλαβαν ΜΣΑΦ για λιγότερα χρόνια η πιθανότητα να αναπτύξουν τη νόσο είχε μειωθεί κατά 28%

Στοιχεία από την φαρμακοκινητική των ΜΣΑΦ

Αν η φαρμακοδυναμική μπορεί να οριστεί σαν το σύνολο των επιδράσεων ενός φαρμάκου στον οργανισμό, η φαρμακοκινητική είναι το ακριβώς αντίθετο και ορίζεται σαν το σύνολο των επιδράσεων που ο οργανισμός προκαλεί στο φάρμακο. Στην φαρμακοκινητική μελετούμε την επίδραση του φαρμάκου στο κύτταρο στόχος στην φαρμακοκινητική μελετούμε πώς το φάρμακο φτάνει στο κύτταρο στόχο.

Ένα φάρμακο όμως για να φτάσει στο κύτταρο στόχο και να εξασκήσει τη δράση του, θα πρέπει να διαπεράσει κάποιους φραγμούς (φράκτες). Οι φράκτες αυτοί αποτελούνται απο κύτταρα που βρίσκονται το ένα δίπλα στο άλλο. Για να απορροφηθεί κάποιο φάρμακο και να εισέλθει στη κυκλοφορία θα πρέπει να διαπεράσει τον φραγμό του εντερικού επιθηλίου αλλά και τον φραγμό των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων. Για να μπορέσει να ασκήσει τη δράση του εκτός των αγγείων χρειάζεται να διαπεράσει πάλι το αγγειακό ενδοθήλιο και την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου στόχου. Αλλά και για να μεταβολιστεί από το ήπαρ ή να αποβληθεί από τα νεφρά απαιτείται και πάλι η διέλευση από τις αντίστοιχες κυτταρικές μεμβράνες. Συμπερασματικά, η φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου εξαρτάται από την ικανότητά του να διαπερνά κυτταρικές μεμβράνες, και κατά συνέπεια εξαρτάται από το μοριακό βάρος του, τη διαλυτότητά του, τον ιονισμό του και τα υπόλοιπα φυσικοχημικά χαρατηριστικά του.

Μία από τις βασικότερες παραμέτρους στη φαρμακοκινητική είναι η βιοδιαθεσιμότητα. Βιοδιαθεσιμότητα χαρακτηρίζεται η φαρμακοκινητική παράμετρος που καθορίζει το ποσό που φτάνει τελικά στην περιοχή του οργάνου στόχου, αφού έχει υποστεί απορρόφηση από το έντερο και αρχικό ελλιπή μεταβολισμό στο ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου).

Κάτι ανάλογο με την βιοδιαθεσιμότητα είναι και η φαρμακοκινητική παράμετρος της περιοχής κάτω από την καμπύλη (area under the curve-AUC). Η παράμετρος αυτή καθορίζει την ποσότητα του φαρμάκου που διατίθεται στην κυκλοφορία για να δράσει για το χρονικό διάστημα από την στιγμή που θα απορροφηθεί μέχρι να αποβληθεί. Όσο μεγαλύτερη είναι η τιμή της AUC τόσο περισσότερο φάρμακο διατίθεται στην κυκλοφορία για να δράσει.

Η απλή αναφορά κάποιων άλλων απλών φαρμακοκινητικών παραμέτρων θα μας επιτρέψει να αξιολογήσουμε καλύτερα τις κοξίμπες αλλά και τα κλασικά ΜΣΑΦ.

Ως Cmax, ορίζεται η μέγιστη τιμή της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, ενώ το Tmax είναι ο χρόνος που επιτυγχάνεται η μεγίστη συγκέντρωση. Θεωρητικά οι δύο αυτοί παράγοντες θα μπορούσαν να καθορίσουν την ταχύτητα της κλινικής αποτελεσματικότητας κάποιου αναλγητικού φαρμάκου όπου το ιδανικό θα ήταν η μέγιστη τιμή συγκέντρωσης να επιτυγχάνεται στο συντομότερο χρόνο και να ανακουφίζεται ο ασθενής. Παρ’ όλα αυτά ένα φάρμακο μπορεί να δώσει πολύ καλό αναλγητικό αποτέλεσμα σε κάποιον ασθενή και με μικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από την Cmax και πριν φτάσει χρονικά στο Tmax του.

Σαν βιολογικός χρόνος ημιζωής ενός φαρμάκου ορίζεται το χρονικό διάστημα που απαιτείται για να μειωθεί κατά 50% η ποσότητα του φαρμάκου στο πλάσμα. Δεν θα πρέπει όμως ο χρόνος ημιζωής ενός φαρμάκου να συγχέεται με την διάρκεια δράσης του φαρμάκου. Αντιφλεγμονώδη φάρμακα με μικρό χρόνο ημιζωής, όπως η δικλοφενάκη ή η ιμπουπροφένη, έχουν μεγάλη διάρκεια δράσης. Αυτό γίνεται διότι ενώ οι συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα μειώνονται ταχύτατα, οι συγκεντρώσεις τους στο αρθρικό υγρό - όπου υπάρχει η φλεγμονή - διατηρούνται για πολύ μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, διπλασιάζοντας ή τριπλασιάζοντας τον χρόνο ημιζωής τους.

Ο χρόνος ημιζωής είναι Μία φαρμακοκινητική παράμετρος που ενώ δεν συνδέεται με τον χρόνο δράσης, συνδέεται με τις παρενέργειες. Τα κλασικά ΜΣΑΦ, φάρμακα με μεγάλο χρόνο ημιζωής όπως η πιροξικάμη, προκαλούσαν περισσότερες παρενέργειες στους ηλικιωμένους διότι διατηρούσαν υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα για μεγάλο χρονικό διάστημα και θεωρείτο ότι έβλαπταν περισσότερο τα ήδη υπολειτουργούντα νεφρά των ηλικιωμένων. Ιδανικά φάρμακα για αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν τα ΜΣΑΦ με μικρό χρόνο ημιζωής. Θεωρητικά το ίδιο πρέπει να συμβαίνει και με τις κοξίμπες, αυτές με μικρό χρόνο ημιζωής όπως η λουμιρακοξίμπη, που αποβάλλονται ταχύτερα από τον οργανισμό να είναι περισσότερο ασφαλείς για τους ηλικιωμένους, διότι επιτρέπουν στα κύτταρα που περιέχουν την COX-2 σαν δομικό ένζυμο, όπως τα νεφρικά, να αποδεσμεύονται από το φάρμακο και να λειτουργούν κανονικά για κάποιες ώρες της ημέρας. Μελέτες όμως που να δείχνουν κάτι παρόμοιο δεν υπάρχουν όσον αφορά τον μεταβολισμό των κοξιμπών στο ήπαρ και τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα σε αυτό το επίπεδο.

Όλες οι κοξίμπες, λόγω της υψηλής λιποφιλικότητάς τους, μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ και αποβάλλονται από τα νεφρά σαν αδρανείς ουσίες (γλυκουρονίδια). Ένα μικρό ποσοστό αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα. Το πρώτο στάδιο αφορά την οξειδωτική μετατροπή τους από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Επειδή και άλλα φάρμακα χρησιμοποιούν την ίδια μεταβολική οδό είναι δυνατόν να επηρεάσουν και να επηρεαστούν τα επίπεδά τους στο αίμα όταν συγχορηγηθούν με αυτά. Παρ’ όλα αυτά η κλινική έκφραση αυτών των αλληλεπιδράσεων είναι μικρή και αφορά τη χρόνια και παράλληλη με τις κοξίμπες χρήση αυτών των φαρμάκων. Φάρμακα που έχουν ενοχοποιηθεί για σημαντικές αλληλοεπιδράσεις είναι η φλουκοναζόλη και η κετοκοναζόλη με την παρεκοξίμπη, η μεθοτρεξάτη και η διγιτοξίνη με την ετορικοξίμπη. Τα επίπεδα βαρφαρίνης στο αίμα ανέρχονται και από τις κοξίμπες και από τα κλασικά ΜΣΑΦ, γι΄αυτό και συστήνεται η συχνότερη μέτρηση της ΙΝR στην αρχή της θεραπείας. Η μη επίδραση των κοξιμπών στα αιμοπετάλια είναι σαφές πλεονέκτημα τους σε αντιπηκτικές θεραπείες συγκριτικά με τα κλασικά ΜΣΑΦ.

Διαφορές των ΜΣΑΦ ανάλογα με την λιποφιλικότητά τους και την οξύτητα του μορίου τους

Τα ΜΣΑΦ μπορούν να χωρισθούν σε δύο ομάδες την ομάδα των όξινων ΜΣΑΦ, με κύριο αντιπρόσωπο την ασπιρίνη (pKa 3-4,5) και την ομάδα των μη όξινων ΜΣΑΦ με κύριο αντιπρόσωπο την φεναζόνη (pKa<2). Η κατανομή των διαφόρων ΜΣΑΦ στον οργανισμό δεν εξαρτάται μόνο από την οξύτητα του μορίου τους αλλά και από την λιποφιλικότητά του. Τα όξινα και όχι τόσο λιπόφιλα ΜΣΑΦ έχουν όγκο κατανομής 0,15 l/kg, στοιχείο που δείχνει ότι συγκεντρώνονται περισσότερο σε ορισμένους ιστούς και όργανα. Αντίθετα, τα μη όξινα και περισσότερο λιποφιλικά ΜΣΑΦ έχουν όγκο κατανομής ίσο ή μεγαλύτερο του βάρους του σώματος, εύρημα που δείχνει ότι διαχέονται εξίσου σε όλα τα όργανα.

Τα όξινα ΜΣΑΦ, δηλαδή όλα σχεδόν τα κλασικά ΜΣΑΦ, συγκεντρώνονται περισσότερο στο γαστρεντερικό σύστημα, στα νεφρά, στο ήπαρ, στο αίμα και στους ιστούς που φλεγμαίνουν και λιγότερο σε άλλες περιοχές του οργανισμού όπως είναι το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και το νευρικό σύστημα. Το γεγονός αυτό τους δίδει μεγάλη αποτελεσματικότητα στη φλεγμονή αλλά και έντονες παρενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα, τα νεφρά και το ήπαρ. Αντίθετα οι κοξίμπες, ως μη όξινα ΜΣΑΦ, διαχέονται σε όλο το σώμα και επιτυγχάνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και περιφερικά (στη περιοχή της φλεγμονής) αλλά και κεντρικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό όπου εισέρχονται ταχύτατα και αναστέλλουν την παραγομένη εκεί COX-2, η οποία, όπως έχει αποδειχθεί πρόσφατα, είναι υπεύθυνη και για τον πόνο. Τέλος, η σελεκοξίμπη επειδή διαθέτει έντονη λιποφιλικότητα διαχέεται σε μεγάλα ποσά στο λίπος του σώματος γι΄αυτό και οι δόσεις της πρέπει να είναι μεγαλύτερες σε παχύσαρκα άτομα.

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ όπως περιγράψαμε είναι ασθενή οξέα (pKa 3,0 έως 5). Όταν βρεθούν στο αλκαλικό περιβάλλον του αίματος, ιονίζονται και συνδέονται με δυνάμεις Van der Waals με τις πρωτεΐνες του αίματος. Έτσι μεταφέρονται στην περιοχή της φλεγμονής, όπου οι διευρυμένοι πόροι των τοπικών αγγείων επιτρέπουν τη διέλευση του ΜΣΑΦ και της πρωτεΐνης φορέα του. Έτσι δημιουργείται μία σταθερή διαφορά συγκέντρωσης πρωτεϊνών-φορέων από τον αυλό των αγγείων στην περιοχή του φλεγμονώδους ιστού. Σύμφωνα με τις αρχές της παθητικής διάχυσης που ήδη περιγράψαμε αυτό θα οδηγήσει σε συνεχή ροή πρωτεϊνών μαζί με το συνδεδεμένο ΜΣΑΦ από το εσωτερικό του αγγείου προς την περιοχή της φλεγμονής.

Η αυξημένη συγκέντρωση των τοπικών φλεγμονωδών ενζύμων (λυσοσωμικά ένζυμα από τα φαγοκύτταρα) διαλύει (καταστρέφει) την πρωτεΐνη και ελευθερώνει τα ΜΣΑΦ. Το απελευθερωμένο ΜΣΑΦ στο όξινο μικροπεριβάλλον της φλεγμονής μετατρέπεται σε μη ιονισμένο μόριο. Ως τέτοιο έχει την ικανότητα να διαπερνά την λιπιδική διπλοστιβάδα της κυτταρικής μεμβράνης των φαγοκυττάρων ή άλλων κυττάρων και να συγκεντρώνεται στο κυτταρόπλασμά τους. Μέσα στο κυτταρόπλασμα όμως το περιβάλλον είναι αλκαλικό και το ΜΣΑΦ μετατρέπεται σε ιονισμένο μόριο. Σαν ιονισμένο μόριο όμως χάνει την ικανότητά του να περνά εύκολα τις κυτταρικές μεμβράνες και παγιδεύεται μέσα στο κύτταρο. Η παρουσία ΜΣΑΦ μέσα στο φαγοκύτταρο έχει σαν αποτέλεσμα την συνεχή αναστολή του ενζύμου της κυκλοξυγενάσης, άρα και την αναστολή της παραγωγής προσταγλανδινών. Σαν επέκταση της ερμηνείας αυτής, μπορεί κανείς να υποθέσει ότι η τάση του ΜΣΑΦ να αθροίζεται στο φαγοκύτταρο θα συνεχίζεται όσο υπάρχει φλεγμονή και θα σταματήσει με την εξάλειψη της φλεγμονής και την επαναφορά του ιστού σε τοπική ομοιόσταση.

Η παγίδευση των ΜΣΑΦ γίνεται και στα κύτταρα του στομάχου με τον ίδιο τρόπο. Δηλαδή το όξινο ΜΣΑΦ έρχεται στο όξινο περιβάλλον του στομάχου μετά την κατάποση και δεν ιονίζεται. Αυτό του παρέχει την δυνατότητα να εισέλθει στο εσωτερικό των κυττάρων του στομάχου. Μέσα όμως στο κυτταρόπλασμα το περιβάλλον είναι αλκαλικό και το νεοεισερχόμενο ΜΣΑΦ, ιονίζεται. Έτσι χάνει την δυνατότητα να εξέλθει από το κύτταρο και παγιδεύεται μέσα σε αυτό. Η χρόνια παρουσία ενός αντιπροσταγλανδινικού όπως το ΜΣΑΦ σε ένα φυσιολογικό κύτταρο βαθμιαία το καταστρέφει, το νεκρώνει και έτσι δημιουργείται το έλκος του στομάχου.

Τα ΜΣΑΦ από την ασπιρίνη μέχρι τις κοξίμπες βοήθησαν πάρα πολύ τους ανθρώπους στον έλεγχο κάθε είδους φλεγμονής, αλλά και αυτά όπως κάθε φάρμακο έχουν τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Το μέλλον της έρευνας στην ομάδα αυτή των φαρμάκων στρέφεται προς τον έλεγχο των ανεπιθυμήτων ενεργειών τους παρά προς την αύξηση της δραστικότητάς τους, διότι από πολλούς πιστεύεται ότι η αντιφλεγμονώδης δράση τους είναι ικανοποιητικά ισχυρή.