Η θεωρία των υποδοχέων - Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Ήδη από τις αρχές του περασμένου αιώνα (Langley και Ehrlich) ήταν γνωστό ότι τα περισσότερα φάρμακα χαρακτηρίζονται από εκλεκτικότητα και εξειδίκευση στον τρόπο δράσης τους. Μεταγενέστερα πειραματικά δεδομένα έκαναν σαφές ότι κάθε φάρμακο επηρεάζει μόνο ορισμένους τύπους κυττάρων και ότι μικρές μεταβολές του μοριακού του τύπου είναι δυνατόν να εξουδετερώσουν πλήρως το φαρμακολογικό του αποτέλεσμα. Τα στοιχεία αυτά οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι θα πρέπει να υπάρχουν στα κύτταρα ειδικές μάκρο ή μικρομοριακές ουσίες οι οποίες συνδέονται με το ανάλογο φάρμακο και το σύμπλεγμα αυτό οδηγεί στην εκδήλωση του φαρμακολογικού αποτελέσματος.

Έκτοτε και μέχρι σήμερα απομονώθηκαν πολλές τέτοιες ουσίες στην μεμβράνη, το κυτταρόπλασμα και τον πυρήνα του κυττάρου που χρησιμεύουν για τη μεταφορά εξωγενών ή ενδογενών ερεθισμάτων στο κύτταρο ή/και ρυθμίζουν την δομική του ισορροπία, τις λειτουργικές του αντιδράσεις και τον μεταβολισμό του. Οι ουσίες αυτές ονομάστηκαν υποδοχείς (receptors).

Οι υποδοχείς είναι πρωτεΐνες και όλες οι παραλλαγές αυτών δηλαδή λιποπρωτεΐνες, γλυκοπρωτεΐνες κλπ με καθορισμένες φυσικοχημικές και στερεοχημικές ιδιότητες. Η δομή τους έχει γίνει γνωστή με χρήση της κρυσταλλογραφίας με ακτίνες Χ. Για σχηματικούς και μόνο λόγους θα μπορούσε κάποιος να παρομοιάσει τον υποδοχέα σαν κλειδαριά και το φάρμακο σαν κλειδί. Η είσοδος του φαρμάκου στον υποδοχέα, του κατάλληλου και ειδικού κλειδιού δηλαδή, γι’ αυτή την κλειδαριά, έχει σαν αποτέλεσμα την απασφάλιση (ξεκλείδωμα) μιας βιολογικής λειτουργίας με την ενεργοποίηση κάποιας χημικής αντίδρασης.

Πολλές φορές το μακρομόριο των υποδοχέων χωρίζεται σε δύο τμήματα, ένα που έρχεται σε επαφή με το φάρμακο και ένα δεύτερο που ξεκινά τη διαδικασία της σύνθεσης ενός δευτερογενούς ενδοκυττάριου μεταβιβαστή, ο οποίος είναι πλέον υπεύθυνος για τη μεταφορά του μηνύματος στον πυρήνα ή στο κατάλληλο ενδοκυτταρικό οργανίδιο.

Η σύνδεση του φαρμάκου με τον υποδοχέα οφείλεται σε ηλεκτροχημικούς δεσμούς των ατόμων, ομάδων ατόμων ή και ολοκλήρων μορίων και πρέπει να είναι ισχυρή αλλά και αντιστρεπτή. Κατ’αρχήν απαιτείται μία αρκετά ισχυρή δύναμη ώστε να προσελκύσει το φάρμακο στον υποδοχέα. Τέτοια δύναμη είναι η ηλεκτροστατική δύναμη που περιέχουν οι ιοντικού τύπου δεσμοί που αναπτύσσονται μεταξύ αντίθετα φορτισμένων μορίων (υποδοχέας-φάρμακο). Όταν το φάρμακο έρθει σε επαφή με τον υποδοχέα τότε συνδέεται με αυτόν στερεά και με άλλους τύπους δεσμών, όπως με δεσμούς υδρογόνου, δεσμούς ομοιοπολικούς ή δεσμούς που παρέχουν οι δυνάμεις Van der Waals, έτσι ώστε η σύνδεση να είναι τόσο ισχυρή και η επαφή τόσο τέλεια, ώστε να προκαλέσει την εκκίνηση της αντίστοιχης φυσικοχημικής αντίδρασης.

Αν κανείς χρησιμοποιήσει πάλι το παράδειγμα του κλειδιού και της κλειδαριάς, θα μπορούσε να παρομοιάσει όλους τους άλλους τύπους δεσμών, πλην αυτών που έλκουν το φάρμακο στον υποδοχέα, σαν τις μικροσκοπικές εγκοπές του κλειδιού, που βοηθούν στην στέρεα, πλήρη και ειδική επαφή του με την κλειδαριά, ώστε να μπορεί να την απασφαλίσει.

Δύναμη (potency) ενός φαρμάκου ονομάζουμε την δυνατότητά του να προκαλέσει ένα φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Δυνατά φάρμακα ονομάζονται αυτά που με μικρές δόσεις προκαλούν σημαντική δράση.

Εξειδίκευση (specificity) ενός φαρμάκου ονομάζουμε την ικανότητά του να συνδέεται με έναν μόνον υποδοχέα. Μη εξειδικευμένα φάρμακα προκαλούν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συγγένεια (affinity) ενός φαρμάκου είναι η δύναμη με την οποία συνδέεται το συγκεκριμένο φάρμακο με τον υποδοχέα του. Φάρμακα με μικρή συγγένεια έχουν μικρότερη διάρκειας δράση.

Ενδογενής δράση (intrinsic activity) ενός φαρμάκου είναι η δυνατότητα ενός φαρμάκου να εκδηλώσει κάποια δράση. Οι αγωνιστές έχουν ενδογενή δράση 1, ενώ οι ανταγωνιστές έχουν 0. Η ενδογενής αποτελεσματικότητα (intrinsic efficacy)μετρά την δυνατότητα ενός φαρμάκου να προκαλέσει την μέγιστη δράση του χωρίς να χρειασθεί να συνδεθεί με όλους τους υποδοχείς του.

Στο κύτταρο υπάρχουν δύο τύποι υποδοχέων, αυτοί της κυτταρικής μεμβράνης και οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς. Τα περισσότερα φάρμακα είναι υδρόφιλα και δύσκολα περνούν τις κυτταρικές μεμβράνες. Για να δράσουν χρειάζεται να συνδεθούν με κάποιον υποδοχέα που βρίσκεται στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης ο οποίος θα διεγερθεί και θα μεταδώσει το μήνυμα ενδοκυτταρικά. Κάποια άλλα φάρμακα όπως π.χ. οι ορμόνες (οιστρογόνα, κορτιζόνη κ.ά.) είναι υδρόφοβα και περίπου αδιάλυτα στο νερό. Τα φάρμακα αυτά για να μεταφερθούν στο αίμα χρειάζεται να συνδεθούν με κάποιες πρωτεΐνες-φορείς (carriers). Μόλις φτάσουν στο κύτταρο στόχο, αποδεσμεύονται από την πρωτεΐνη και εισέρχονται στο κύτταρο όπου θα συνδεθούν με τον αντίστοιχο ενδοκυτταρικό υποδοχέα.

Υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης

Οι υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης χωρίζονται:

α) περιφερικούς υποδοχείς και

β) διαμεμβρανικούς υποδοχείς

Οι περιφερικοί υποδοχείς της μεμβράνης είναι πρωτεΐνες οι οποίες βρίσκονται επί της μεμβράνης και σπάνια εισέρχονται σε αυτή. Πολλές φορές συνδέονται και με τους άλλους διαμεμβρανιακούς υποδοχείς. Η σύνδεσή τους με την μεμβράνη γίνεται με ηλεκτροστατικούς δεσμούς ή με χημικό τρόπο με το λιποειδικό στρώμα των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης. Οι περιφερικοί υποδοχείς μπορεί να είναι ένζυμα (όπως η φωσφολιπάση C ή λιποξυγενάσες που συμμετέχουν στα φλεγμονώδη φαινόμενα), δομικά συστατικά της μεμβράνης, μεταφορείς υδρόφοβων μορίων (τοκοφερόλη, στερόλες, γαγγλιοσίδια κ.ά.), μεταφορείς ηλεκτρικών ιόντων (π.χ. κυτόχρωμα C) κλπ.

Οι περιφερικοί υποδοχείς ενώνονται με ορμόνες, τοξίνες κ.ά., υφίστανται διαμορφωτικές αλλαγές και ή δημιουργούν οπές στη κυτταρική μεμβράνη από τις οποίες θα περάσουν διάφορα μη λιποδιαλυτά μόρια ή θα ενεργοποιήσουν δευτερογενείς μεταβιβαστές για να μεταδοθούν ερεθίσματα του εξωτερικού περιβάλλοντος μέσα στο κύτταρο. Ένας γνωστός περιφερικός υποδοχέας είναι αυτός της τοξίνης του σκορπιού. Η σύνδεσή του με την τελευταία προκαλεί μόνιμη διάνοιξη των διαύλων του νατρίου στα κύτταρα με αποτέλεσμα συνεχή υπερδιεγερσιμότητα των κυττάρων που μπορεί να οδηγήσει και σε θάνατο.

Οι διαμεμβρανικοί υποδοχείς (transmembrane receptors) είναι συνήθως οι περισσότεροι σε Μία κυτταρική μεμβράνη. Πρόκειται κυρίως για γλυκοπρωτεΐνες ή λιποπρωτεΐνες, τοποθετημένες με έναν ειδικό τρόπο ώστε ένα τμήμα τους να βρίσκεται στην επιφάνεια της μεμβράνης και έξω από το κύτταρο, ένα τμήμα τους μέσα στην μεμβράνη και ένα τμήμα τους μέσα στο κύτταρο. Υπάρχουν και υποδοχείς που εισέρχονται και εξέρχονται από το κύτταρο επτά φορές (7ΤΜ) όπως ο υποδοχέας της σεροτονίνης, των οπιοειδών, της ντοπαμίνης, της αδρεναλίνης κ.ά. Μία κυτταρική μεμβράνη φέρει πολλούς και διαφορετικούς υποδοχείς από τους οποίους πολλοί μπορεί να είναι όμοιοι.

Το εξωκυτταρικό τμήμα του υποδοχέα είναι αυτό που συνδέεται με το φάρμακο. Το ενδομεμβρανικό τμήμα μετά την σύνδεση του φαρμάκου εξωκυτταρικά μπορεί ανάλογα τον υποδοχέα να διαμορφωθεί στερεοχημικά και να δημιουργήσει έναν πρωτεινικό πόρο (δίαυλο) διαμέσου του οποίου θα εξέρχονται ή θα εισέρχονται ιόντα στο κύτταρο ή ακόμη να ενεργοποιήσει το ενδοκυτταρικό τμήμα. Το τελευταίο μπορεί να συνδέεται είτε με άλλες κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες που θα μεταδώσουν το μήνυμα είτε με κάποιο ένζυμο (π.χ. πρωτε?νική κινάση) που θα διεγερθεί και θα δράσει ενζυματικά μέσα στο κύτταρο.

Οι διαμεμβρανικοί υποδοχείς χωρίζονται σε:

α) μεταβοτροπικούς υποδοχείς και

β) ιονοτροπικούς υποδοχείς.

Οι μεταβοτροπικοί υποδοχείς χωρίζονται σε αυτούς που

α) καταλήγουν ενδοκυτταρικά σε κάποιο ένζυμο που ενεργοποιείται. Το ένζυμο είναι συνήθως η κινάση της τυροσίνης (tyrosine kinase). Υποδοχείς τέτοιου τύπου είναι αυτοί που συνδέονται οι παράγοντες ανάπτυξης, η ινσουλίνη και άλλες ορμόνες και

β) αυτούς που καταλήγουν ενδοκυτταρικά σε ένα μίγμα πρωτεϊνών που ονομάζονται G πρωτεΐνες. Η ενεργοποίηση των G πρωτεϊνών είναι αυτή που μεταδίδει το σήμα μέσα στο κύτταρο. Οι υποδοχείς αυτού του τύπου βρίσκονται μόνο στα ευκαρυωτικά κύτταρα και μπορούν να ενεργοποιηθούν από πολλά εξωγενή ερεθίσματα που κυμαίνονται από το φως και τις οσμές, μέχρι τις ορμόνες και τους νευροδιαβιβαστές. Οι υποδοχείς που συνδέονται με τις G πρωτεΐνες συμμετέχουν σε πολλές νόσους και είναι και αυτοί που αποτελούν τον στόχο των περισσοτέρων φαρμάκων.

Υπάρχουν δύο οδοί ενεργοποίησης των G πρωτεϊνών, η οδός της δημιουργίας κυκλικού AMP (cAMP) (όπως π.χ. ο υποδοχέας της αδρεναλίνης) ή η οδός της φωσφατιδυλινοσιτόλης. Φάρμακα που έχουν δημιουργηθεί τα τελευταία χρόνια και έχουν στόχο την ενεργοποίηση ή την απενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων είναι η σιμετιδίνη για το έλκος του στομάχου, οι κοξίμπες για την φλεγμονή, οι SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) για την κατάθλιψη και τον νευροπαθητικό πόνο και πολλά άλλα.

Όταν διεγερθούν οι ιονοτροπικοί υποδοχείς δημιουργούν διαύλους ιόντων (καλίου, νατρίου, ασβεστίου, χλωρίου) που ανοίγουν και κλείνουν και επιτρέπουν την στιγμιαία διέλευση των ιόντων αυτών από την μία στην άλλη πλευρά της κυτταρικής μεμβράνης, όπως π.χ. οι υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών στο νευρικό σύστημα. Η διέλευση ιόντων νατρίου π.χ. από το εξωτερικό του κυττάρου στο εσωτερικό, δημιουργεί Μία στιγμιαία χημική αντίδραση που μεταφράζεται άμεσα (διαφορά δυναμικού) σε ηλεκτρική (νευρική ώση) που αποτελεί και τον τρόπο μετάδοσης ενός ερεθίσματος στο νευρικό σύστημα. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η ακετυλχολίνη η οποία συνδέεται στα νευρικά κύτταρα με υποδοχείς ιόντων.

Ενδοκυτταρικοί υποδοχείς

Οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς χωρίζονται σε αυτούς που βρίσκονται ελεύθεροι στο κυτταρόπλασμα ή προσκολλημένοι στο ενδοπλασματικό του δίκτυο και αυτούς που βρίσκονται μέσα στον πυρήνα του κυττάρου. Παραδείγματα κυτταροπλασματικών υποδοχέων είναι αυτοί πάνω στους οποίους συνδέονται οι δευτερογενείς μεταβιβαστές (2nd messengers), όπως η τριφωσφορική ινοσιτόλη ενώ παραδείγματα πυρηνικών υποδοχέων αποτελούν οι υποδοχείς των στεροειδών ορμονών (κορτιζόνη, οιστρογόνα, βιταμίνη D κ.ά.) όπως και αυτοί της θυροξίνης.

Ανάλογα με την επίδραση που έχουν τα φάρμακα στους υποδοχείς μπορούν να χωριστούν σε τέσσερις κατηγορίες:

1. τους διεγέρτες ή αγωνιστές (agonists) οι οποίοι, αφού ενωθούν με τον υποδοχέα αυξάνουν την βιολογική απάντησή τους
2. τους μέτρια διεγέρτες (partial agonists), που προκαλούν μέτρια διέγερση των υποδοχέων
3. τους αποκλειστές ή ανταγωνιστές (antagonists or blockers), που αποκλείουν ή αναστέλλουν την φυσιολογική δράση των υποδοχέων και τους
4. ανάστροφους αγωνιστές (inverse agonists) που μειώνουν ελαφρά την δράση των υποδοχέων.

Η σύνδεση ενός φαρμάκου με τον υποδοχέα του μπορεί να είναι αντιστρεπτή ή μόνιμη. Προτιμώνται τα φάρμακα με αντιστρεπτή επίδραση στους υποδοχείς.

Υπάρχει και ανταγωνισμός μεταξύ των φαρμάκων στη σύνδεσή τους με τους υποδοχείς. Ένας ανταγωνιστής μπορεί να εμποδίζει την δράση ενός αγωνιστή ή αν συνδεθεί ταυτόχρονα με τον αγωνιστή να μειώσει το τελικό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ένα παράδειγμα είναι η ναλοξόνη, ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της μορφίνης, ο οποίος όταν δοθεί πριν την μορφίνη αποκλείει την δράση της. Ο μόνος τρόπος για να σταματήσει ο αποκλεισμός είναι να αυξηθεί η δόση της μορφίνης.

Ένα φάρμακο μπορεί να δράσει σε διάφορετικούς υποδοχείς και ανάλογα με την συγγένειά του με αυτούς να δώσει το τελικό φαρμακολογικό αποτέλεσμα.

Στη σύγχρονη θεραπευτική χρησιμοποιούνται πολλοί τρόποι για να εκμεταλλευτούμε όσο το δυνατόν καλύτερα τους υποδοχείς. Αν κάποιος π.χ. θέλει να αυξήσει τη δράση κάποιου υποδοχέα, χορηγεί κάποια ουσία που διεγείρει συνεχώς τον αντίστοιχο υποδοχέα. Σε άτομα π.χ. με χρόνιο ή οξύ βρογχόσπασμο και δύσπνοια (βρογχικό άσθμα), χορηγούμε φάρμακα που διεγείρουν τους β2 υποδοχείς των βρόγχων που είναι υπεύθυνοι για την βρογχοδιαστολή και έτσι προκαλούμε λύση του σπασμού των βρόγχων και βελτίωση των δυσπνο?κών φαινομένων.

Σε αντίθετη περίπτωση, όταν για τη θεραπεία μιας νόσου απαιτείται η κατάργηση της δράσης ενός υποδοχέα, τότε χορηγούμε ένα φάρμακο που αποκλείει τη δράση του συγκεκριμένου υποδοχέα, χρησιμοποιούμε δηλαδή έναν αποκλειστή. Στην περίπτωση π.χ. της ταχυκαρδίας ο ρυθμός παλμού της καρδιάς οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στους β-υποδοχείς. Αν χορηγήσουμε ένα φάρμακο που αποκλείει τους β-υποδοχείς όπως η μετοπρολόλη (Lopressor), τότε σταματά η ταχυκαρδία.

Σε μερικές νόσους μπορούμε να χορηγήσουμε έναν αγωνιστή ή έναν αποκλειστή και να έχουμε το ίδιο φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Η υπέρταση η οποία οφείλεται στη σύσπαση των περιφερικών αγγείων του κυκλοφορικού συστήματος είναι ένα τέτοιο παράδειγμα. Στο τοίχωμα των αγγείων βρίσκονται δύο ειδών υποδοχείς, οι α-υποδοχείς που προκαλούν αγγειοσύσπαση και οι β-υποδοχείς που προκαλούν αγγειοδιαστολή. Αν θέλουμε να καταργήσουμε την αγγειοσύσπαση της υπέρτασης τότε δίνουμε ή έναν αποκλειστή των α-υποδοχέων ή έναν διεγέρτη των β-υποδοχέων, το αποτέλεσμα και στις δύο περιπτώσεις θα είναι το ίδιο.

Τα τελευταία χρόνια η ανακάλυψη των μονοκλωνικών αντισωμάτων έδωσε νέα ώθηση στη χορήγηση φαρμάκων που δρουν σε συγκεκριμένους υποδοχείς.

Η ικανότητα να συνδέεται το φάρμακο με τον υποδοχέα επηρεάζεται και από εξωτερικούς ή εσωτερικούς ρυθμιστικούς παράγοντες όπως είναι π.χ. η ηλικία του ατόμου, ο γενετικός του κώδικας, διάφορες παθήσεις κ.ά.

Μεταφορά του σήματος (signal transduction)

Ονομάζεται η διαδικασία κατά την οποία το ένα κύτταρο μεταφέρει και μετατρέπει κάποιο σήμα ή έναν ερεθισμό σε κάποιο άλλο κύτταρο. Πολλές φορές το αρχικό σήμα είναι μικρής έντασης και η τελική ενέργεια που προκαλείται στο κύτταρο ιδιαίτερα μεγάλη. Η όλη διαδικασία μπορεί να διαρκέσει από χιλιοστά του δευτερολέπτου έως ώρες και ημέρες. Πολλές νόσοι όπως ο διαβήτης, οι καρδιακές αρρυθμίες, ο καρκίνος, οι αυτοάνοσες νόσοι οφείλονται σε διαταραχές της μετάδοσης και μετατροπής του ερεθίσματος μεταξύ των κυττάρων. Οι διαταραχές του μεταβολισμού, η ανάπτυξη, ο πολλαπλασιασμός και ο θάνατος των κυττάρων, η ενεργοποίηση των γονιδίων και πολλές άλλες διεργασίες οφείλονται στην διαδικασία της μετάδοσης του σήματος. Το θέμα θεωρείται από τα πιο σημαντικά στη βιολογία τα τελευταία 20 χρόνια και έχουν δημοσιευθεί γι΄αυτό πάνω από 40.000 άρθρα στην πρόσφατη βιβλιογραφία.

Το σήμα που μεταφέρεται μπορεί να προέλθει από πολλές και διαφορετικές ουσίες, μερικές από αυτές είναι κυτταροκίνες (π.χ. ιντερλευκίνες), ορμόνες (π.χ. οιστρογόνα), παράγοντες ανάπτυξης, νευροδιαβιβαστές και πολλές άλλες.

Η μετάδοση του ερεθίσματος γίνεται όπως προαναφέραμε διαμέσου των υποδοχέων που μπορεί να βρίσκονται στην επιφάνεια, στην κυτταρική μεμβράνη ή μέσα στο κύτταρο.

Οι πιο ενδιαφέρουσες αλλά και πιο συχνές μεταδόσεις ερεθισμάτων συμβαίνουν διαμέσου των διαμεμβρανικών υποδοχέων και αυτοί είναι τεσσάρων ειδών:

1. αυτοί που δρουν διαμέσου των G πρωτε?νών,
2. αυτοί που δρουν διαμέσου της κινάσης της τυροσίνης,
3. οι ιντεγκρίνες και
4. οι toll receptors.

Η μετάδοση του ερεθίσματος διαμέσου των G πρωτεϊνών συμβαίνει ως εξής: Η διαβιβαστική ουσία ή το φάρμακο συνδέεται με τον υποδοχέα και του προκαλεί διαμορφωτική αλλαγή. Αυτό ενεργοποιεί την μέχρι τότε ανενεργή G πρωτεΐνη. Η G πρωτεΐνη αποτελείται από 3 υποομάδες την Gα, την Gβ και την Gγ. Η σύνδεση με τον υποδοχέα ενεργοποιεί την Gα και αφού αυτή συνδεθεί με ένα μόριο GTP (guanosine 5'-triphosphate) που της παρέχει ενέργεια, αποδεσμεύεται από τις άλλες δύο υποομάδες την Gβ και Gγ. Η ελεύθερη πλέον Gα αποδεσμεύεται και από τον υποδοχέα και διαθέτοντας ελεύθερους δεσμούς μπορεί να συνδεθεί με άλλα μόρια, μέσα στο κυτταρόπλασμα όπως είναι τα διάφορα ένζυμα (π.χ. οι φωσφοδιεστεράσες, οι αδενυλκυκλάσες, οι φωσφολιπάσες). Η σύνδεση της Gα πρωτεΐνης με αυτές δημιουργεί τον δευτερογενή μεταβιβαστή (αγγελιοφόρο), όπως το κυκλικό AMP, το κυκλικό GMP, την τριφωσφορική ινοσιτόλη, την διαγλυκερόλη. Ο δευτερογενής αγγελιοφόρος θα επιδράσει στις εκτελεστικές πρωτεΐνες (effector proteins) που θα πραγματοποιήσουν την εντολή που δόθηκε από την σύνδεση του φαρμάκου με τον υποδοχέα και θα ενεργοποιήσουν τα αντίστοιχα με το αρχικό ερέθισμα κυτταρικά συστήματα. Η εντολή αυτή δεν είναι πάντα η ίδια αλλά εξαρτάται από το φάρμακο, δηλαδή με την ίδια διαδικασία μπορεί το κύτταρο να αντιδράσει θετικά ή αρνητικά.

Οι υποδοχείς που συνδέονται με την κινάση της τυροσίνης είναι διαμεμβρανικοί υποδοχείς με μία άκρη εκτός του κυττάρου στην οποία συνδέεται το φάρμακο και την άλλη εντός συνδεμένη με μία κινάση. Η σύνδεση του φαρμάκου με τον υποδοχέα προκαλεί διαμορφωτική αλλαγή του που έχει σαν αποτέλεσμα την αυτοφωσφορυλίωση της τυροσίνης. Στη συνέχεια, η κινάση ενεργοποιείται στο ενδοκυτταρικό τμήμα του υποδοχέα και αρχίζει Μία διαδικασία φωσφορυλίωσης ουσιών μέσα στο κυτταρόπλασμα που ενεργοποιούν τις εκτελεστικές πρωτεΐνες.

Οι ιντεγκρίνες είναι πρωτεΐνες που βρίσκονται στην μεμβράνη των κυττάρων και ο ρόλος τους είναι η σύνδεση των κυττάρων μεταξύ τους όπως και με τα στοιχεία του μεσοκυτταρίου διαστήματος όπως π.χ. το κολλαγόνο. Η σύνδεση της ιντεγκρίνης με τον υποδοχέα προκαλεί διαμορφωτική αλλαγή του τελευταίου που έχει σαν αποτέλεσμα την συνάθροιση των ιντεγκρινών στην αντίστοιχη περιοχή της μεμβράνης. Αυτό αποτελεί το σήμα μεταφοράς του ερεθίσματος στο εσωτερικό του κυττάρου και στη συνέχεια την ενεργοποίηση κάποιων ενδοκυτταρικών κινασών.

Οι toll-receptors ενεργοποιούμενοι μεταδίδουν το ερέθισμα σε ειδικά μόρια μέσα στο κυτταρόπλασμα όπως είναι το Trap, το Trif και το Tram τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν κάποιες κινάσες με τελικό αποτέλεσμα την καταστολή των γονιδίων που ελέγχουν την φλεγμονώδη αντίδραση.

Οι υποδοχείς που ελέγχουν τους διαύλους των ιόντων (ligand-gated ion channels) είναι δύο ειδών:

1. αυτοί που όταν συνδεθούν με το φάρμακο ή άλλη ουσία ανοίγουν και επιτρέπουν την είσοδο ιόντων στο κύτταρο και
2. αυτοί οι οποίοι ανοίγουν τους διαύλους ιόντων μόνον όταν αλλάξει το ηλεκτρικό δυναμικό μέσα στο κύτταρο (voltage-gated ion channels).

Οι τελευταίοι βρίσκονται στο νευρικό σύστημα και είναι υπεύθυνοι για την μετάδοση των νευρικών ερεθισμάτων του πόνου. Σε αυτές τις περιπτώσεις το ηλεκτρικό ερέθισμα που φτάνει από την περιφέρεια στην προσυναπτική ίνα προκαλεί άνοιγμα των ιοντικών διαύλων ασβεστίου και την είσοδο του στο εσωτερικό της, όπου δρα σαν δευτερογενής διαβιβαστής (αγγελιοφόρος).